【導(dǎo)讀】腎細(xì)胞癌 (RCC) 是一種具有高度復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移能力的惡性腫瘤。目前對(duì)RCC的治療受到耐藥性和毒副作用的限制。

近日，重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院研究團(tuán)隊(duì)在期刊《Advanced Science》上發(fā)表了題為“Folic Acid-Modified Ginger-Derived Exosome-Like Nanoparticles Co-Delivering Sunitinib Suppress Renal Cell Carcinoma via PI3K-Akt Pathway Inhibition, P-gp Downregulation, and Macrophage Reprogramming”的研究論文，本研究介紹了一種創(chuàng)新方法，采用主動(dòng) - 被動(dòng)靶向策略，以探索其對(duì)腎細(xì)胞癌（RCC）的多機(jī)制協(xié)同治療效果。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明，F(xiàn)PD-GELNs/Su 通過(guò)重塑腫瘤微環(huán)境促進(jìn) M1 巨噬細(xì)胞極化和增加免疫 T 細(xì)胞浸潤(rùn)，顯著抑制腫瘤生長(zhǎng)和肺轉(zhuǎn)移，且未引起明顯的肝腎毒性。本研究將網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)與靶向遞送策略相結(jié)合，闡明了 FPD-GELNs/Su 通過(guò)多條途徑抑制腎細(xì)胞癌進(jìn)展的機(jī)制，為開發(fā)精準(zhǔn)且低毒性的納米療法提供了新的見解。

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202512563

腎細(xì)胞癌：特征、手術(shù)與輔助治療

01

腎細(xì)胞癌（RCC）約占所有成人惡性腫瘤的 3%，包括透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌（ccRCC）、乳頭狀腎細(xì)胞癌（pRCC）等亞型。從流行病學(xué)角度來(lái)看，最近出現(xiàn)了一種具有腎細(xì)胞癌特征的未知原發(fā)灶癌癥（CUP）的獨(dú)特亞型。這種新認(rèn)識(shí)的臨床實(shí)體越來(lái)越多地采用靶向腎細(xì)胞癌的治療方案進(jìn)行管理，從而導(dǎo)致腎細(xì)胞癌發(fā)病率的上升。值得注意的是，透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌是最常見的亞型，約占成人腎細(xì)胞癌病例的 75%。目前，部分腎切除術(shù)（PN）和根治性腎切除術(shù)（RN）是腎細(xì)胞癌管理的主要手術(shù)干預(yù)措施。然而，選擇手術(shù)方案時(shí)必須考慮幾個(gè)關(guān)鍵因素。這些因素包括部分腎切除術(shù)后可能的陽(yáng)性手術(shù)切緣和復(fù)發(fā)率、根治性腎切除術(shù)后代謝和腎功能的損害，以及異時(shí)性遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)和相關(guān)死亡率。因此，諸如放療、化療、靶向治療以及免疫治療等輔助療法，在改善腎細(xì)胞癌患者的預(yù)后方面發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。

GELNs 體外抗腫瘤活性及作用機(jī)制的研究

02

鑒于 GELN 含有多種具有潛在抗癌活性的藥理化合物，通過(guò) MTT 檢測(cè)評(píng)估了其對(duì)腎細(xì)胞癌細(xì)胞活力的影響。低劑量的 GELN（1 μg mL?1）略微促進(jìn)了細(xì)胞增殖，這可能是由于細(xì)胞的內(nèi)在增殖能力超過(guò)了低濃度 GELN 的抑制作用。鑒于 OS-RC-2 細(xì)胞在 24 小時(shí)的 IC50 值大于 RenCa 和 786-O 細(xì)胞，研究人員選擇 RenCa 和 786-O 細(xì)胞進(jìn)行后續(xù)實(shí)驗(yàn)?？寺⌒纬蓪?shí)驗(yàn)證實(shí)，GELN 以劑量依賴的方式抑制腫瘤細(xì)胞集落形成。此外，通過(guò) EdU 摻入實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證了 GELNs 的抗增殖活性。

研究人員通過(guò)流式細(xì)胞術(shù)（FCM）評(píng)估了 GELNs 對(duì) RenCa 和 786-O 細(xì)胞的細(xì)胞周期和細(xì)胞凋亡的影響。研究表明 GELNs 具有促凋亡作用。隨后，研究人員進(jìn)行了劃痕實(shí)驗(yàn)和遷移實(shí)驗(yàn)以評(píng)估 GELNs 對(duì)細(xì)胞遷移和侵襲的影響。與對(duì)照組相比，GELNs 顯著降低了 RenCa 和 786-O 細(xì)胞的遷移率。此外，與對(duì)照組相比，經(jīng) GELN 處理的各組穿過(guò)基質(zhì)膠包被膜的細(xì)胞數(shù)量顯著減少，這表明 GELN 對(duì)腎細(xì)胞癌細(xì)胞具有顯著的抗遷移和抗侵襲作用。為了進(jìn)一步闡明基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)結(jié)果的潛在抗癌機(jī)制，研究人員將 RenCa 和 786-O 細(xì)胞分別用 8、16 和 32 μg mL?1 濃度的 GELN 處理。這些發(fā)現(xiàn)表明，GELN 的抗癌作用可能主要是通過(guò)抑制 PI3K-Akt 信號(hào)通路來(lái)實(shí)現(xiàn)的。

在整個(gè)皮下腎癌小鼠模型的治療窗口期內(nèi)，口服 GELNs 組未表現(xiàn)出顯著的抗癌效果。這種效果的缺乏可能歸因于 GELNs 在胃腸道內(nèi)的消耗。研究發(fā)現(xiàn)表明，由于 GELNs 在主要組織和器官中的吞噬活性，其在全身循環(huán)中的消耗限制了它們?cè)谀[瘤微環(huán)境中的有效積累。

GELNs 對(duì)腎癌的抗腫瘤功效

結(jié)論

03

FPD-GELNs/Su 利用多種腫瘤響應(yīng)機(jī)制來(lái)抑制腫瘤進(jìn)展，這在臨床轉(zhuǎn)化方面具有巨大潛力，并可能徹底改變腎細(xì)胞癌的治療模式。

參考資料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202512563

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