*僅供醫(yī)學(xué)專業(yè)人士閱讀參考

從臨床案例走進(jìn)罕見病的診治實(shí)踐。

引入

14歲女童，出生即見面頸部“牛奶咖啡斑”+側(cè)臀部軟組織腫塊。卻因?yàn)橥庠喝怙@子測序“NF1突變陰性”，按“血管瘤”觀察2年。腫瘤突發(fā)感染、脊髓壓迫，經(jīng)MDT終確診Ⅰ型神經(jīng)纖維瘤?。∟F1）-叢狀神經(jīng)纖維瘤。術(shù)后聯(lián)合MEK抑制劑治療，8個(gè)月體積縮小42%。以下復(fù)盤診療節(jié)點(diǎn)與文獻(xiàn)對照，供同道參考。

注：此病例為真實(shí)病例，已獲得患者授權(quán)使用，個(gè)人信息已作保護(hù)處理（已確認(rèn)）。

從臨床表現(xiàn)入手NF1診斷：基因檢測陰性≠?zèng)]病

患兒2009年8月足月順產(chǎn)。出生后即見右側(cè)臀部軟組織腫塊，同期面頸部出現(xiàn)褐色斑疹，隨年齡增長逐漸增多。2020年6月體檢發(fā)現(xiàn)脊柱側(cè)彎，于2022年8月14日在深圳行“脊柱側(cè)彎后路矯形植骨融合內(nèi)固定術(shù)”，術(shù)后恢復(fù)良好；2022年外院基因檢測未見明確致病突變，故未予特殊處理。

▌出生時(shí)臨床表現(xiàn)符合NF1“7選2”標(biāo)準(zhǔn)，但因?yàn)榛驒z測陰性被誤診

該患兒出生即發(fā)現(xiàn)右臀部軟組織腫塊及面頸部褐色斑疹（即“咖啡牛奶斑”），該病變是NF1的特征性病變，但在當(dāng)時(shí)并未引起家長和醫(yī)生重視，錯(cuò)過了第一個(gè)正確診斷的時(shí)間點(diǎn)。患兒13歲（2022年）時(shí)，因脊柱側(cè)彎接受外院后路矯形植骨融合內(nèi)固定術(shù)；事實(shí)上，此時(shí)患兒可能已經(jīng)初步符合2021年首個(gè)NF1診斷的德爾菲共識中NF1的診斷標(biāo)準(zhǔn)（表1）[1,2]。當(dāng)時(shí)的臨床醫(yī)生也考慮到這一可能性，并進(jìn)行了基因篩查，但基因檢測報(bào)告NF1突變陰性，使臨床醫(yī)生放松了警惕，未結(jié)合體表多發(fā)咖啡斑及臀部腫塊進(jìn)行系統(tǒng)評估，導(dǎo)致該患者再次錯(cuò)過正確診斷的機(jī)會。

結(jié)合現(xiàn)行診斷標(biāo)準(zhǔn)可以看出，NF1的診斷不應(yīng)依賴于基因檢測結(jié)果——基因檢測陽性并不是NF1診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，而是癥狀學(xué)診斷的良好補(bǔ)充。

表1：2021年國際共識中的NF1診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]

▌影像學(xué)+術(shù)后病理活檢確診叢狀神經(jīng)纖維瘤（PN）

2024年4月28日，患兒右臀部瘤體突發(fā)紅腫、疼痛伴發(fā)熱，當(dāng)?shù)赜璋鼻响o滴2天后改頭孢曲松鈉，用藥當(dāng)日出現(xiàn)蕁麻疹樣皮疹，立即停藥并予口服抗過敏藥后緩解。5月2日疼痛加劇，遂于上海兒童醫(yī)學(xué)中心普外科就診，予夫西地酸外涂及靜脈抗炎后疼痛稍緩，5月5日正式收入普外科。

入院影像學(xué)檢查顯示，患兒右側(cè)臀部脂肪層明顯增厚，見大片異常信號影，范圍約197.5*98.9*260.7mm，T1WI稍低信號、T2WI高信號，局部ADC呈低信號，增強(qiáng)后可見強(qiáng)化，邊界不清，考慮叢狀神經(jīng)纖維瘤（PN）伴局部感染可能。右側(cè)腹股溝淋巴結(jié)稍大。左側(cè)臀部皮下脂肪層增厚伴異常信號（圖1）。

圖1 MRI顯示患兒左側(cè)臀部皮下脂肪層增厚伴異常信號

影像學(xué)在診斷PN與NF1的過程中扮演著重要的角色，常規(guī)檢查序列包括平掃T1WI、T2WI、彌散加權(quán)序列（DWI）和增強(qiáng)T1WI序列。與肌肉信號相比，PN在T1WI序列上呈等或稍低信號；在T2WI序列上呈高信號，且信號多不均勻，部分PN可呈現(xiàn)“靶征”——在T2WI序列上表現(xiàn)為邊緣高信號、中央稍低信號[3]。本例患兒采用右大腿MRI增強(qiáng)（T1WI/T2WI序列）掃描，符合PN影像學(xué)特征。但需要注意的是，組織病理學(xué)診斷目前仍是診斷PN的金標(biāo)準(zhǔn)[3]。

表2：PN的組織病理學(xué)診斷[3]

▌MDT團(tuán)隊(duì)鎖定NF1及PN的診斷

5月8日，患者在全麻下行“右臀部PN減瘤術(shù)”，術(shù)后病理確認(rèn)為PN。結(jié)合影像學(xué)和病理學(xué)PN診斷、多發(fā)散在的咖啡牛奶斑、脊柱側(cè)彎病史，經(jīng)多學(xué)科團(tuán)隊(duì)（MDT）討論，患者初次獲得正確診斷——NF1-PN（圖2）。

圖2 本例NF1-PN患兒診療流程

▌治療NF1合并PN，靶向治療提供新選擇

除了正確診斷外，PN的治療也是NF-1診療過程中的重要挑戰(zhàn)。一方面，PN嚴(yán)重影響患者的外貌、情緒、生長發(fā)育和生活質(zhì)量[11]，另一方面，手術(shù)切除往往不能適用于所有患者，且其應(yīng)用受到多重因素的限制，必須根據(jù)瘤體的大小、位置、生長速度、影像學(xué)特征以及患者整體健康狀況進(jìn)行個(gè)體化評估和決策[11]。因此，NF-1以及PN的治療和管理依賴于MDT團(tuán)隊(duì)的良性合作。

MEK抑制劑可通過抑制失調(diào)的MAPK通路發(fā)揮作用，已成為NF1患者的重要藥物治療選擇[11]。既往數(shù)據(jù)表明，MEK抑制劑司美替尼在縮小PN體積、改善患者生活質(zhì)量方面療效及安全性良好[12-13]。在本例患者中，手術(shù)治療聯(lián)合司美替尼也取得了良好療效。此外我國獲批NF1-PN適應(yīng)癥的另一款MEK抑制劑，蘆沃美替尼的Ⅱ期藥物臨床試驗(yàn)顯示其在治療無法手術(shù)或不能通過手術(shù)獲得理想治療效果的PN患者時(shí)療效確切且安全性良好[14]。

行右臀部PN減瘤術(shù)后，患兒臀部腫塊縮小，但排便困難、疼痛等癥狀依然存在，影響生活，遂決定于術(shù)后加用MEK抑制劑進(jìn)行靶向藥物治療。術(shù)后21天，患兒開始接受司美替尼35 mg早晚各一次方案治療，并進(jìn)行規(guī)律隨訪。

• 用藥1個(gè)月后復(fù)查，患兒創(chuàng)口愈合良好（圖3），臀部PN未復(fù)發(fā)；面部出現(xiàn)輕至中度痤瘡（1-2 級），予阿達(dá)帕林聯(lián)合夫西地酸外涂并加強(qiáng)清潔保濕后好轉(zhuǎn)。

圖3

• 使用靶向藥物治療8個(gè)月后隨訪，患兒臀部瘤體進(jìn)一步縮小，咖啡斑變淡、皮疹減輕（圖4）。

圖4

病例討論與分析

▌為何明明是基因病，基因診斷卻“失靈”了？

NF1是由于NF1基因突變引起的常染色體顯性遺傳病[3]，但從這一病例的曲折的診斷過程中不難看出，過分依賴NF1基因診斷，可能會誤導(dǎo)臨床判斷。結(jié)合現(xiàn)有資料，以下原因可能導(dǎo)致NF1基因檢測假陰性：

1）不同基因檢測技術(shù)敏感性不同

當(dāng)前，NF1基因檢測方法主要包括：結(jié)合RNA（cDNA）、DNA（gDNA）、拷貝數(shù)變異等多種檢測方法、單一gDNA序列分析[如我國主流檢測方案全外顯子檢測（WES），圖3]、拷貝數(shù)分析（多重連接探針擴(kuò)增技術(shù)，MLPA）和染色體微陣列分析（CMA）[4,5,6]。其中，結(jié)合RNA（cDNA）、DNA、拷貝數(shù)變異等多種檢測方法敏感性最高，可達(dá)到95%以上[2]，而WES的敏感性僅有60%~90%[2]。

圖3 基因檢測方法對比

2）當(dāng)前技術(shù)難以覆蓋其全部突變

2024年，一項(xiàng)采用新一代測序（NGS）技術(shù)針對NF1外顯子和內(nèi)含子/外顯子邊界進(jìn)行單核苷酸變異（SNV）、并采用NF1多重連接依賴性探針擴(kuò)增（MLPA）分析進(jìn)行拷貝數(shù)變異（CNV）的研究顯示，這一檢測方案僅識別出58%的NF1患者，38%的基因檢測陰性患者符合臨床NF1診斷[7]。表明當(dāng)前檢測體系下，NF1基因檢測仍有較高假陰性率?？偨Y(jié)既往研究結(jié)果，NF1基因體積過大、突變位置多且易出現(xiàn)嵌合體突變，是基因檢測假陰性的可能原因（表3）。

表3：導(dǎo)致基因檢測假陰性的原因[7-10]

▌在NF1診斷中，基因檢測到底有多少參考價(jià)值？

盡管基因檢測存在假陰性率較高的問題，但它仍是NF1診斷的重要輔助工具，尤其針對年齡較小、只有咖啡牛奶斑、 皮褶雀斑卻無其他臨床標(biāo)準(zhǔn)的患者，基因檢測有助于進(jìn)一步明確NF1診斷[5]。如果患者存在高度提示NF1診斷的臨床表現(xiàn)，但初篩未檢測到NF1突變，可考慮聯(lián)合cDNA、gDNA以及MLPA以提高檢出率[4]。此外，經(jīng)由基因檢測檢出的不同的基因突變表型與疾病表型之間存在相關(guān)性，有利于進(jìn)一步指導(dǎo)個(gè)體化治療（表4）[4]。

表4 NF-1突變與臨床表現(xiàn)潛在聯(lián)系[4]

專家點(diǎn)評

綜合這個(gè)病例來看，能夠看出NF1是一種復(fù)雜的遺傳性疾病，其診斷和治療一直是臨床的難點(diǎn)。NF1基因檢測是診斷NF1的關(guān)鍵手段之一，但NF1基因體積大、結(jié)構(gòu)復(fù)雜，突變類型多樣且無明顯熱點(diǎn)區(qū)域，導(dǎo)致現(xiàn)有檢測方法敏感性不足，進(jìn)一步導(dǎo)致部分患者盡管臨床表現(xiàn)典型，卻可能因基因檢測陰性而被漏診或誤診。因此，臨床醫(yī)生在面對NF1疑似患者時(shí)，不能單純依賴基因檢測結(jié)果，而應(yīng)綜合考慮患者的臨床表現(xiàn)、家族史等多方面因素，必要時(shí)采用多種檢測方法聯(lián)合以提高診斷準(zhǔn)確性。

對于NF1 - PN患者，尤其是腫瘤體積巨大、嚴(yán)重影響生活質(zhì)量的患者，單純減瘤手術(shù)往往難以滿足治療需求。如本病例中，患兒的右臀部PN體積巨大，且伴有感染風(fēng)險(xiǎn)，通過減瘤手術(shù)顯著縮小了瘤體，但并未完全緩解壓迫癥狀。此時(shí)，合理使用具有明確縮小PN體積證據(jù)的治療藥物（如MEK抑制劑）就十分重要。值得注意的是，對于合并PN的NF1患者，減瘤術(shù)后仍需密切隨訪，監(jiān)測腫瘤的復(fù)發(fā)情況，并根據(jù)患者的具體情況及時(shí)調(diào)整治療方案。

專家簡介

顧 松 教授

• 主任醫(yī)師，外科學(xué)博士，碩士研究生導(dǎo)師，專利管理工程師
  

• 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬上海兒童醫(yī)學(xué)中心（國家兒童醫(yī)學(xué)中心）國際診療部副主任
  

• 中華醫(yī)學(xué)會，小兒外科分會兒童腫瘤學(xué)組 委員
  

• 中國抗癌協(xié)會， 兒童腫瘤專業(yè)委員會 委員
  

• 中國罕見病聯(lián)盟，神經(jīng)纖維瘤病專委會 委員
  

• 中國兒童血管瘤及血管畸形聯(lián)盟 常務(wù)委員
  

• 中國研究型醫(yī)院學(xué)會，兒童腫瘤專委會 委員
  

• 美國芝加哥大學(xué)，高級訪問學(xué)者（2009.7-2010.6）
  

• 《中國癌癥雜志》第五屆編委會 常務(wù)青年編委
  

• 《Frontiers in Oncology》《Future Science OA》特約審稿人
  

• 參與制定：中國腫瘤整合診治指南（CACA）等指南/共識 5項(xiàng)
  

• 發(fā)表論著：第一作者/通訊作者發(fā)表SCI收錄論著 29 篇
  

• 參與主譯、編寫和翻譯完成小兒外科學(xué)術(shù)著作12 部
  

• 授權(quán)發(fā)明專利 4 項(xiàng)，實(shí)用新型 34 項(xiàng)，成果轉(zhuǎn)化 3 項(xiàng)
  

• 2016年獲上海市第28屆優(yōu)秀發(fā)明選拔賽 金獎(jiǎng)（排名1）
  

• 2020年獲華夏醫(yī)學(xué)科技獎(jiǎng) 二等獎(jiǎng)（排名2）
  

• 2023年獲上海市抗癌科技獎(jiǎng) 二等獎(jiǎng)（排名3）

調(diào)研問題：

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本文撰稿專家：顧松教授

審批編碼：CN-169803，過期日期：2026年02月17日
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