2018年，賀建奎宣布通過基因編輯技術(shù)誕生了對艾滋病免疫的雙胞胎女嬰，這一行為迅速遭到強烈譴責。法院最終以"非法行醫(yī)罪"判處其有期徒刑三年。這一事件也促使科學界開始反思：如何在堅守倫理底線的前提下，讓這項技術(shù)真正造福人類？

2025年，一項突破性研究展示了基因編輯技術(shù)的全新應(yīng)用方向——不是編輯生殖細胞傳遞遺傳變化，而是針對已出生患者的體細胞進行精準治療，為罕見遺傳病帶來了新的希望。

從賀建奎到KJ：基因編輯的范式轉(zhuǎn)變

賀建奎實驗的核心問題在于對人類胚胎生殖細胞進行了不可逆的編輯，這種變化不僅會影響個體，還會遺傳給后代。更嚴重的是，他使用的CRISPR-Cas9技術(shù)存在明顯的"脫靶效應(yīng)"，可能導致不可預測的基因突變，而被編輯的雙胞胎女孩之一"仍然無法抵抗所有艾滋病毒，還面臨著未知的遺傳風險"。

與此形成鮮明對比的是，2025年5月公布的一項研究則展示了基因編輯技術(shù)的正確應(yīng)用方向。一名叫KJ Muldoon的男嬰出生后不久被診斷患有氨甲酰磷酸合成酶1（CPS1）缺乏癥，這是一種極為罕見的遺傳代謝病，發(fā)病率約為百萬分之一，導致氨在體內(nèi)積累到毒性水平，可能引起腦損傷甚至死亡【1】。面對這一絕境，費城兒童醫(yī)院和賓夕法尼亞大學的研究團隊沒有放棄，他們開發(fā)了一種全新的個體化基因編輯療法，但這次的目標不是胚胎，而是已出生嬰兒的體細胞——這種編輯僅影響患者本人，不會遺傳給后代。

圖1.從出生到K-abe（Kayjayguran Abengcemeran）第二次治療的時間軸

技術(shù)革新：從"基因剪刀"到"基因鉛筆"的進化

KJ案例的成功得益于基因編輯領(lǐng)域近年來的重大技術(shù)革新。與傳統(tǒng)CRISPR-Cas9技術(shù)不同，研究團隊采用了更精準的堿基編輯技術(shù)。傳統(tǒng)CRISPR-Cas9如同分子剪刀，通過切割DNA雙鏈進行編輯，可能導致不可預測的插入、缺失或其他突變。而堿基編輯則更像一支精準的鉛筆，可以直接改寫DNA序列中的單個"字母"（堿基），而無需切斷DNA雙鏈，大大降低了脫靶風險，提高了編輯安全性【1】。

圖2.包括Q335X變異在內(nèi)的四種人類致病變異序列的小鼠模型

具體到KJ的治療，研究人員發(fā)現(xiàn)他攜帶CPS1基因的Q335X變異，于是開發(fā)了一種特殊的腺嘌呤堿基編輯器（NGC-ABE8e-V106W）和相應(yīng)的向?qū)NA（被命名為kayjayguran）。整個療法k-abe通過脂質(zhì)納米顆粒（LNP）遞送至肝臟——這是尿素循環(huán)的主要場所。治療分兩次進行，首次劑量為0.1 mg/kg，22天后給予第二次更高劑量0.3 mg/kg【1】。這種分次給藥策略既確保了安全性，又根據(jù)患者的治療反應(yīng)進行了個性化調(diào)整。

圖3. K-abe處理前后生化變化

監(jiān)管創(chuàng)新：為個體化療法開辟快車道

KJ的成功不僅在于技術(shù)突破，還歸功于監(jiān)管科學的創(chuàng)新。美國FDA展示了前所未有的靈活性，同意使用"單例擴大使用的研究性新藥申請"途徑，加速了這一療法的審批過程【1】。通常情況下，每種新的基因編輯配方都需要進行單獨的臨床試驗和安全測試，但此次FDA同意接受KJ治療中的部分安全數(shù)據(jù)作為其他類似療法啟動的依據(jù)【3】。

更值得關(guān)注的是，FDA正在創(chuàng)建一種 "合理機制路徑" ，以便基于少數(shù)受試者的安全性和有效性證據(jù)，有條件地批準整個個體化基因編輯治療平臺【2】。

圖4.“傘式臨床試驗”主方案臨床試驗示意圖

同時，研究人員積極與監(jiān)管機構(gòu)合作，提出了 "傘式臨床試驗" 的新概念，即基于一個主方案，測試針對單一疾病多種不同基因變異的治療策略【2】。對于像苯丙酮尿癥（PKU）和尿素循環(huán)障礙（UCD）這類由多個不同基因變異引起的疾病，這種創(chuàng)新設(shè)計可以大大加速患者招募和療法開發(fā)進程。

從實驗室到臨床：個體化基因編輯的推廣之路

盡管KJ的成功令人鼓舞，但研究團隊清醒地認識到，真正的挑戰(zhàn)在于如何將這種個體化治療模式推廣到更多患者。"在這個領(lǐng)域沒有'放之四海而皆準'的方法"，美國過氧化物酶體病全球基金會執(zhí)行董事Ryan Maple指出【3】。為了解決這一問題，科學家們正在開發(fā)更高效的基因編輯平臺。

研究人員已經(jīng)計劃在2026年啟動針對七種尿素循環(huán)障礙基因的I/II期傘式臨床試驗，使用幾乎相同的堿基編輯成分，僅替換關(guān)鍵的向?qū)NA部分以匹配每個孩子的特定基因突變【2】。隨著流程優(yōu)化，團隊能夠?qū)煼ㄩ_發(fā)時間從六個月縮短到三至四個月【3】。美國衛(wèi)生與公眾服務(wù)部部長宣布，政府下屬的先進衛(wèi)生研究計劃局（ARPA-H）啟動了新項目，旨在"幫助我們從拯救KJ一個嬰兒，發(fā)展到拯救成千上萬的嬰兒"【2】。

機遇與挑戰(zhàn)并存

基因編輯領(lǐng)域的創(chuàng)新仍在持續(xù)。堿基編輯、引物編輯等新型技術(shù)正不斷涌現(xiàn)，提供了更高精度和更低風險的編輯選擇。同時，科學家們也在開發(fā)新型核酸酶，如CasMINI變體dCasONYX，它具有更小的尺寸和更優(yōu)的安全性特征，適合體內(nèi)遞送。這些技術(shù)進步為更多遺傳疾病的治療開辟了道路。

然而，挑戰(zhàn)依然存在。研究人員對KJ的成功保持謹慎態(tài)度，強調(diào)"目前，我們還在初期階段"。包括KJ在內(nèi)，接受相關(guān)治療的患兒需要接受長期隨訪，以了解個體化基因編輯療法的長期效果。此外，治療成本也是不可忽視的問題，目前已上市的某些基因療法費用高達210萬美元，如何讓這些創(chuàng)新療法普惠大眾，是亟待解決的難題。

【1】https://www.nejm.org/doi/pdf/10.1056/NEJMoa2504747

【2】https://www.cell.com/action/showPdf?pii=S0002-9297%2825%2900397-0

【3】https://www.nature.com/articles/d41586-025-03566-8

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