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本文重點(diǎn)摘要

今日分享一則免疫細(xì)胞抗衰的突破性研究案例?？茖W(xué)家發(fā)現(xiàn)，單次注射由CAR-T細(xì)胞組成的抗衰老療法可以延緩或逆轉(zhuǎn)衰老的特征，并可能在數(shù)年內(nèi)繼續(xù)提供這些益處。

這種方法改善了年老機(jī)體的運(yùn)動(dòng)能力和代謝功能障礙，如葡萄糖耐量。

這項(xiàng)新研究的不同之處在于，它將CAR-T免疫細(xì)胞視為一種預(yù)防和治療與衰老相關(guān)變化的方法。

此外，這些細(xì)胞的持久性表明，即使是一次給藥也可能能夠治療與年齡有關(guān)的慢性疾病。基于這些突破性成果，研究人員正在尋找能讓機(jī)體更健康且活得更久的新方案。

一期一會(huì)，別走散了

公眾號(hào)改版了，發(fā)布的文章很容易淹沒(méi)在信息流里。

大家動(dòng)動(dòng)小手，設(shè)為星標(biāo)，我們不見(jiàn)不散。

細(xì)胞科技領(lǐng)域科普，我們一直在用心做。

本期撰文：山東大學(xué) Dr.ZHAO

本文審核專(zhuān)家：江蘇大學(xué)附屬醫(yī)院 李晶教授

在人類(lèi)對(duì)抗衰老的漫長(zhǎng)探索中，科學(xué)家們始終在尋找能夠延緩衰老、延長(zhǎng)健康壽命的有效策略。

日前，一項(xiàng)發(fā)表于《自然·衰老》的重磅研究帶來(lái)了令人振奮的突破：通過(guò)基因工程改造的CAR-T細(xì)胞靶向清除體內(nèi)積累的衰老細(xì)胞，不僅能顯著改善老年小鼠的代謝功能，甚至能在年輕時(shí)單次注射就實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)達(dá)15個(gè)月的持續(xù)保護(hù)效果。

這項(xiàng)由冷泉港實(shí)驗(yàn)室和紀(jì)念斯隆凱特琳癌癥中心聯(lián)合開(kāi)展的題為“Prophylactic and long-lasting efficacy of senolytic CAR T cells against age-related metabolic dysfunction”的研究，為抗衰老醫(yī)學(xué)開(kāi)辟了全新方向。

衰老細(xì)胞：被忽視的衰老推手

要理解這項(xiàng)突破的意義，我們首先要認(rèn)識(shí)衰老細(xì)胞在機(jī)體老化中的關(guān)鍵作用。衰老細(xì)胞并非完全停止活動(dòng)的"退休工人"，它們會(huì)持續(xù)分泌大量促炎因子和蛋白酶（即衰老相關(guān)分泌表型，SASP），在組織中形成慢性炎癥環(huán)境。這種微環(huán)境就像持續(xù)燃燒的暗火，逐漸破壞組織穩(wěn)態(tài)，導(dǎo)致胰島素抵抗、肌肉萎縮、器官功能衰退等典型衰老癥狀。

（The Hallmarks of Aging doi:10.1016/j.cell.2013.05.039.）

傳統(tǒng)抗衰老研究面臨兩大難題：一是如何精準(zhǔn)識(shí)別衰老細(xì)胞，二是如何安全有效清除這些細(xì)胞。早期開(kāi)發(fā)的senolytics（衰老細(xì)胞清除劑）小分子藥物雖然取得一定效果，但存在靶向性不足、需要反復(fù)給藥等局限。而CAR-T細(xì)胞療法的出現(xiàn)，為解決這些難題提供了全新思路。

科學(xué)家開(kāi)發(fā)了針對(duì)衰老的特異性免疫細(xì)胞

CAR-T（嵌合抗原受體T細(xì)胞）療法是癌癥免疫治療的重要突破。通過(guò)基因工程讓T細(xì)胞表達(dá)特異性抗原受體，這些T細(xì)胞能夠精準(zhǔn)識(shí)別并消滅特定靶細(xì)胞。研究團(tuán)隊(duì)創(chuàng)新性地將這一技術(shù)應(yīng)用于衰老領(lǐng)域，成功開(kāi)發(fā)出靶向uPAR蛋白的CAR-T細(xì)胞。

uPAR（尿激酶型纖溶酶原激活物受體）作為細(xì)胞表面標(biāo)志物，在多種衰老細(xì)胞中顯著高表達(dá)。

通過(guò)對(duì)老年小鼠組織的單細(xì)胞測(cè)序分析，研究人員發(fā)現(xiàn)uPAR陽(yáng)性細(xì)胞在肝臟、脂肪和胰腺中的比例隨年齡增長(zhǎng)顯著升高，且與衰老特征高度重合。更重要的是，這些細(xì)胞不僅包括免疫系統(tǒng)的巨噬細(xì)胞，還涉及內(nèi)皮細(xì)胞、前脂肪細(xì)胞等直接影響代謝的關(guān)鍵細(xì)胞類(lèi)型。

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果：?jiǎn)未巫⑸?，?shí)現(xiàn)抗衰老的多重效果

在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，老年小鼠（相當(dāng)于人類(lèi)70-80歲）接受單次uPAR CAR-T細(xì)胞注射后，展現(xiàn)出多方面的健康改善：

? 代謝功能年輕化：空腹血糖顯著降低，葡萄糖耐受性和胰島素敏感性明顯提升，胰腺β細(xì)胞功能恢復(fù)至年輕水平。

? 運(yùn)動(dòng)能力增強(qiáng)：治療組小鼠在跑步機(jī)測(cè)試中表現(xiàn)出更持久的運(yùn)動(dòng)耐力，肌肉組織衰老細(xì)胞清除效果尤為突出。

? 系統(tǒng)炎癥緩解：血液中促炎因子水平顯著下降，慢性炎癥狀態(tài)得到根本改善。

更令人驚喜的是，年輕小鼠（相當(dāng)于人類(lèi)25歲）在單次注射后，即使持續(xù)接受高脂飲食，仍能維持正常代謝水平。接受預(yù)防性治療的小鼠在持續(xù)高熱量飲食中，體重增幅顯著減少，血糖波動(dòng)幅度明顯低于對(duì)照組。這種"免疫記憶"效應(yīng)源于CAR-T細(xì)胞在體內(nèi)的長(zhǎng)期存活，當(dāng)新的衰老細(xì)胞出現(xiàn)時(shí)，它們能快速激活并執(zhí)行清除任務(wù)。

圖 1：uPAR CAR T 細(xì)胞可消除老齡小鼠體內(nèi)的衰老細(xì)胞[1]。

新型抗衰老免疫細(xì)胞療法的安全性與作用機(jī)制

安全性是細(xì)胞療法的關(guān)鍵考量。研究顯示，uPAR CAR-T細(xì)胞在老年組織中表現(xiàn)出優(yōu)異的安全性特征：血液指標(biāo)、肝腎功能均保持正常，重要器官未見(jiàn)病理性損傷。這種選擇性源于CAR-T細(xì)胞對(duì)uPAR表達(dá)水平的精確識(shí)別——正常組織雖有基礎(chǔ)表達(dá)，但遠(yuǎn)低于衰老細(xì)胞的表面密度。

通過(guò)單細(xì)胞測(cè)序追蹤，科學(xué)家揭示了CAR-T細(xì)胞的作用機(jī)制：治療組小鼠肝臟、脂肪組織和胰腺中的uPAR陽(yáng)性細(xì)胞顯著減少，清除的衰老細(xì)胞類(lèi)型具有組織特異性。在肝臟主要靶向衰老的內(nèi)皮細(xì)胞和庫(kù)普弗細(xì)胞，在脂肪組織則重點(diǎn)清除功能失調(diào)的前脂肪細(xì)胞，在胰腺主要針對(duì)分泌功能退化的β細(xì)胞。

圖 2：uPAR CAR T 細(xì)胞在老年小鼠中的安全性[1]。

新技術(shù)催生新型抗衰模式：

年輕時(shí)儲(chǔ)存健康細(xì)胞，年老時(shí)定向清除衰老細(xì)胞

盡管研究成果令人鼓舞，從動(dòng)物實(shí)驗(yàn)到臨床應(yīng)用仍需跨越多個(gè)障礙。首要任務(wù)是確認(rèn)uPAR在人類(lèi)衰老細(xì)胞中的普適性——現(xiàn)有數(shù)據(jù)顯示老年人血液中可溶性u(píng)PAR水平與衰老進(jìn)程正相關(guān)，但組織特異性表達(dá)譜仍需完善。此外，老年個(gè)體可能存在的免疫衰老現(xiàn)象，可能影響CAR-T細(xì)胞的增殖效率。

研究團(tuán)隊(duì)已著手開(kāi)發(fā)第二代技術(shù)，通過(guò)整合p16INK4a等補(bǔ)充生物標(biāo)志物提升靶向精度。同時(shí)探索凍存年輕時(shí)期T細(xì)胞的可行性，為個(gè)體化治療提供細(xì)胞來(lái)源。這些技術(shù)突破或?qū)⒋呱?年輕時(shí)儲(chǔ)存健康細(xì)胞，年老時(shí)定向清除衰老細(xì)胞"的新型抗衰模式。

小結(jié)

這項(xiàng)突破性研究不僅推進(jìn)了衰老生物學(xué)的基礎(chǔ)認(rèn)知，更展現(xiàn)了多學(xué)科交叉的創(chuàng)新力量。從癌癥治療到抗衰老應(yīng)用的轉(zhuǎn)化，提示著生物醫(yī)學(xué)技術(shù)具有解決復(fù)雜衰老問(wèn)題的潛力。隨著全球老齡化加劇，這種"一次治療，長(zhǎng)期受益"的抗衰老策略具有重大社會(huì)價(jià)值。這項(xiàng)研究不僅為代謝性疾病、肌少癥等年齡相關(guān)疾病提供了全新治療思路，更重要的是揭示了免疫系統(tǒng)在衰老調(diào)控中的核心作用。隨著技術(shù)迭代，或許在不久的將來(lái)，定期接受抗衰老CAR-T治療將成為保持健康活力的常規(guī)醫(yī)療選擇，幫助人類(lèi)突破自然壽命的極限，享受更高質(zhì)量的長(zhǎng)壽人生。

參考文獻(xiàn)

1. Amor, Corina et al. “Prophylactic and long-lasting efficacy of senolytic CAR T cells against age-related metabolic dysfunction.” Nature aging vol. 4,3 (2024): 336-349. doi:10.1038/s43587-023-00560-5

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