【百尺甘頭】作為正大天晴中央醫(yī)學(xué)中心打造的肝病領(lǐng)域?qū)W術(shù)品牌，旗下“主委在線”欄目全新升級。該欄目聚焦肝病診療前沿?zé)狳c，特邀權(quán)威專家進(jìn)行深度對話，分享最新研究進(jìn)展與臨床實踐經(jīng)驗，致力于構(gòu)建一個融合學(xué)術(shù)高度與實踐價值的專業(yè)交流平臺。本期主委在線——章必成教授深度解析免疫性肝炎的管理與挑戰(zhàn)。

Q1：在您看來，與其他免疫相關(guān)不良應(yīng)（如肺炎、結(jié)腸炎）相比，免疫性肝炎在臨床管理上的主要挑戰(zhàn)和獨特之處是什么？

章必成教授：

在臨床實踐中，與肺炎、結(jié)腸炎相比，免疫性肝炎的管理挑戰(zhàn)和獨特之處主要體現(xiàn)在以下幾個方面：

第一，“隱匿性”和“爆發(fā)性”： 這是較大的挑戰(zhàn)。與其他免疫相關(guān)不良反應(yīng)（如肺炎有咳嗽、呼吸困難癥狀，結(jié)腸炎有腹瀉、腹痛）不同，免疫性肝炎早期往往無癥狀，僅表現(xiàn)為肝功能異常（如轉(zhuǎn)氨酶升高），極易被漏診?；颊呖赡軟]有任何特異性的肝區(qū)不適，等出現(xiàn)明顯黃疸、乏力時，肝損傷可能已經(jīng)非常嚴(yán)重；若未及時干預(yù)，可能快速進(jìn)展為嚴(yán)重肝損傷甚至衰竭[1]。

第二，鑒別診斷的復(fù)雜性更高：肝癌或肝轉(zhuǎn)移患者本身可能存在肝硬化、病毒性肝炎活動或腫瘤進(jìn)展，這些情況與免疫性肝炎的生化表現(xiàn)高度重疊[2]。臨床必須排除病毒再激活、膽道梗阻和其他系統(tǒng)免疫相關(guān)不良反應(yīng)的累及等因素，必要時需肝活檢明確診斷。這在肺炎或結(jié)腸炎管理中較少見。

第三，治療平衡策略更需個體化：首先，對于大部分免疫相關(guān)不良反應(yīng)，糖皮質(zhì)激素是一線治療方案[3]。但免疫性肝炎，尤其是嚴(yán)重（3級及以上）的肝炎，在啟動大劑量激素治療時，決策需更謹(jǐn)慎。因為激素本身也可能加重或掩蓋潛在的病毒感染。所以，我們必須在抑制免疫毒性和控制潛在風(fēng)險之間找到平衡。其次，由于英夫利昔單抗存在肝毒性，所以免疫性肝炎一般不推薦使用該藥[4]。此外，停藥后重啟免疫治療的決策也更為復(fù)雜——免疫性肝炎雖多數(shù)可逆，但重度患者在再次用藥后復(fù)發(fā)風(fēng)險較高[5]。

Q2：目前行業(yè)內(nèi)對于免疫性肝炎的診斷，主要依賴血清學(xué)檢查和影像學(xué)并排除其他原因。您認(rèn)為當(dāng)前這一診斷流程的精準(zhǔn)度如何？其中是否存在亟需彌補(bǔ)的短板或瓶頸？

章必成教授：

關(guān)于當(dāng)前免疫性肝炎診斷流程的精準(zhǔn)度，它是一個有效的框架，但任有進(jìn)步空間，通過血清學(xué)（如轉(zhuǎn)氨酶、自身抗體）和影像學(xué)（如超聲）進(jìn)行初步篩查，再系統(tǒng)性地排除病毒、酒精等其他肝損傷原因。這個邏輯是嚴(yán)謹(jǐn)?shù)?，在實踐中幫助我們診斷絕大多數(shù)病例。

但其中存在幾個明顯的短板：

首先，是“排他性診斷”固有的不確定性。現(xiàn)在免疫性肝炎的診斷，很大程度上是一個“排他”過程。必須花很大力氣去排除其他原因，比如病毒性肝炎的再激活、藥物性肝損傷、腫瘤進(jìn)展。這個過程耗時且充滿不確定性。在這個過程中，如果某些罕見病因未被考慮到，或者患者病史敘述不完整，就可能導(dǎo)致誤診或診斷延遲。

其次，缺乏特異性的生物標(biāo)志物。這也是目前較大的瓶頸。免疫性肝炎目前沒有血液或影像的特異性標(biāo)志物。肝功能指標(biāo)中的轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素，只能告訴我們“肝臟受傷了”，但無法回答“為什么受傷”。

最后，肝活檢在臨床實踐中的應(yīng)用困境。理論上，肝穿刺活檢是提高診斷準(zhǔn)確性的重要手段，但現(xiàn)實中，肝活檢是一種有創(chuàng)操作，在血小板偏低、腹水、有出血風(fēng)險的腫瘤患者中應(yīng)用受限。而且，肝臟損傷可以是局灶性的，存在取樣誤差。

未來，我們亟需兩個方向的突破：一是尋找高敏感度和特異度的血清生物標(biāo)志物；二是推動無創(chuàng)診斷技術(shù)的發(fā)展，比如通過影像組學(xué)或循環(huán)標(biāo)志物來替代部分有創(chuàng)檢查，這是需要努力的方向，也是提高精準(zhǔn)醫(yī)療水平的必經(jīng)之路。

Q3：對于需要系統(tǒng)性治療的免疫性肝炎時，您在啟動和調(diào)整糖皮質(zhì)激素劑量時的核心考量與決策邏輯是什么？如何平衡快速起效與長期使用帶來的風(fēng)險？

章必成教授：

啟動治療的決策核心：分級分策

啟動治療的選擇：損傷程度，嚴(yán)格遵循指南[3]，對3級及以上肝損傷立即啟動足量激素（甲潑尼龍1-2 mg/kg/d）。重點是“足量”和“靜脈”，目的是迅速控制危及生命的炎癥反應(yīng)；進(jìn)展速度：即使當(dāng)前是2級，若指標(biāo)快速攀升，我會視為“準(zhǔn)3級”提前干預(yù)，避免病情失控；排除禁忌：這是前提。必須確認(rèn)無活動性病毒感染（如乙肝再激活）和全身性真菌感染等禁忌情況。

劑量選擇的依據(jù)：首選潑尼松1 mg/kg/d或等效劑量甲潑尼龍）作為中重度（通常對應(yīng)CTCAE 2級以上）肝損傷的標(biāo)準(zhǔn)起始劑量。這個劑量能有效抑制過度免疫激活，同時為后續(xù)減量留出空間。對于危及生命的重癥肝炎（如出現(xiàn)急性肝衰竭跡象），則需要考慮更大劑量的甲潑尼龍沖擊治療。

多學(xué)科協(xié)作的關(guān)鍵角色：在啟動治療前，尤其是復(fù)雜病例，必須有多學(xué)科團(tuán)隊特別是肝病專家的參與。這能確保精準(zhǔn)評估肝損傷的免疫源性，并排除其他病因，避免誤用激素。

平衡快速起效與長期風(fēng)險：

平衡的本質(zhì)是在“控制當(dāng)前炎癥風(fēng)暴”與“避免未來繼發(fā)傷害”之間尋找動態(tài)均衡。

快速起效是前提：對于中重度肝損傷，迅速足量地啟動激素是為了及時阻斷免疫系統(tǒng)對肝臟的持續(xù)攻擊，防止病情惡化為不可逆的肝衰竭。此時的短期風(fēng)險（如高血糖、高血壓）是可監(jiān)測和可控的，遠(yuǎn)小于肝衰竭的風(fēng)險。

長期風(fēng)險靠管理：長期的、不必要的高劑量激素暴露會導(dǎo)致一系列問題（感染、骨質(zhì)疏松、代謝紊亂等）。我們通過“應(yīng)答導(dǎo)向的快速減量” 和 “預(yù)防性用藥” 來主動管理這些風(fēng)險。一旦病情得到控制，治療目標(biāo)應(yīng)立即從“強(qiáng)力壓制”轉(zhuǎn)向“最低有效劑量維持”，從而將累積暴露和長期毒性降至最低。

Q4：2025年9月，異甘草酸鎂治療腫瘤藥物相關(guān)藥物性肝損傷研究（GM-DILI-002）數(shù)據(jù)在《Liver International》上發(fā)表，該研究旨在通過一項觀察性非隨機(jī)對照試驗，評估異甘草酸鎂聯(lián)合激素對比單用激素治療免疫檢查點抑制劑相關(guān)肝損傷的療效差異。您認(rèn)為本研究對臨床的參考價值如何？

章必成教授：

這項研究探索除激素外治療免疫檢查點抑制劑相關(guān)肝損傷的潛在藥物。研究結(jié)果表明[6]，將異甘草酸鎂聯(lián)合糖皮質(zhì)激素使用，相較于單一糖皮質(zhì)激素療法，能通過加速康復(fù)、減少糖皮質(zhì)激素用量以及縮短住院時長展現(xiàn)更優(yōu)療效，患者臨床綜合獲益更佳。

GM-DILI-002研究為臨床醫(yī)生處理免疫檢查點抑制劑相關(guān)肝損傷提供了新的、有價值的治療選擇，特別是異甘草酸鎂與激素的聯(lián)合方案以及在某些情況下的異甘草酸鎂單用選擇。它補(bǔ)充了新型抗腫瘤藥物所致肝損傷治療領(lǐng)域的循證證據(jù)，并為肝損傷的預(yù)防和高危患者的全程化管理提供了新思路。盡管仍需更多前瞻性研究進(jìn)一步驗證和細(xì)化，但該項研究無疑對臨床實踐具有重要的參考和指導(dǎo)意義。

Q5：在患者教育層面，您認(rèn)為應(yīng)如何提升患者對免疫性肝炎早期癥狀的認(rèn)知，并優(yōu)化治療期間的肝功能監(jiān)測策略，以實現(xiàn)更主動的全程管理？

章必成教授：

早期癥狀識別教育：聚焦“無癥狀”與“非特異性”特點

強(qiáng)調(diào)“隱匿性”與及時報告的重要性：

明確告知患者免疫性肝炎早期常無典型癥狀（如黃疸、腹痛），或僅表現(xiàn)為疲勞、食欲下降、輕微惡心等易被忽視的非特異性不適。需教育患者：任何新發(fā)或持續(xù)的異常感受，無論是否嚴(yán)重，均需主動告知醫(yī)療團(tuán)隊，而非自行歸因于“化療反應(yīng)”或“勞累”。

使用患者能理解的通俗語言列舉需警惕的表現(xiàn)，例如：

“持續(xù)一周以上的異常乏力，休息后不緩解”

“食欲明顯下降，看到油膩食物反感”

“尿色加深如濃茶，或眼白、皮膚發(fā)黃”

“不明原因的皮膚瘙癢”

破除“隱瞞癥狀”的心理障礙：

明確向患者解釋,及時報告癥狀不代表必須停用抗癌藥，多數(shù)免疫性肝炎通過早期干預(yù)可控制，且醫(yī)療團(tuán)隊會權(quán)衡利弊制定方案（如暫停免疫治療并加用保肝藥），避免因拖延導(dǎo)致重癥肝損傷而被迫終止抗腫瘤治療。

優(yōu)化肝功能監(jiān)測策略

使用基線評估與風(fēng)險分層、制定結(jié)構(gòu)化監(jiān)測時間表以及利用數(shù)字化工具提升依從性等方法，優(yōu)化肝功能監(jiān)測，達(dá)到個體化與動態(tài)化。

構(gòu)建醫(yī)患協(xié)作的全程管理閉環(huán)

通過治療前的預(yù)教育、建立快速響應(yīng)通道、多學(xué)科協(xié)作支持來構(gòu)建整個患者教育及監(jiān)測的管理閉環(huán)，通過直觀的癥狀教育破除認(rèn)知盲區(qū)，通過個體化監(jiān)測計劃捕捉亞臨床異常，并通過醫(yī)患協(xié)作機(jī)制實現(xiàn)快速干預(yù)。最終目標(biāo)是既保障免疫治療的持續(xù)開展，又較大限度降低肝損傷風(fēng)險，改善患者長期生存質(zhì)量。

?專家介紹?

章必成

武漢大學(xué)人民醫(yī)院

首義院區(qū)腫瘤科主任

武漢大學(xué)人民醫(yī)院首義院區(qū)腫瘤科主任

主任醫(yī)師，副教授，博士，博士生導(dǎo)師

國家衛(wèi)健委能力建設(shè)和繼續(xù)教育腫瘤學(xué)專家委員會副主任委員

中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）理事

CSCO免疫治療專家委員會常委

CSCO患者教育專家委員會常委

中國抗癌協(xié)會黑色素瘤專業(yè)委員會常委

中國抗癌協(xié)會腫瘤標(biāo)志專業(yè)委員會委員

湖北省臨床腫瘤學(xué)會免疫治療專家委員會主任委員

CSCO《ICIs相關(guān)的毒性管理指南》編寫組專家

CSCO《ICIs臨床應(yīng)用指南》編寫組專家

參考文獻(xiàn)：

[1]張詩民,陳元,褚倩.免疫檢查點抑制劑治療腫瘤的不良反應(yīng)及管理策略[J].中國腫瘤臨床,2018,45(12):609-613.

[2]Foerster F, Gairing SJ, Ilyas SI, Galle PR. Emerging immunotherapy for HCC: A guide for hepatologists. Hepatology. 2022 Jun;75(6):1604-1626.

[3]中國臨床腫瘤學(xué)會指南工作委員會組織編寫. 抗腫瘤藥物相關(guān)肝損傷診療指南2024. 北京：人民衛(wèi)生出版社，2024.4

[4]中國臨床腫瘤學(xué)會指南工作委員會組織編寫. 中國臨床腫瘤學(xué)會(CSCO)免疫檢查點抑制劑相關(guān)的毒性管理指南2023.北京：人民衛(wèi)生出版社，2023.

[5]劉天舒,余一祎,艾羅燕,等.中國消化道腫瘤免疫治療不良反應(yīng)專家共識（2023年版）[J].腫瘤綜合治療電子雜志,2023,9(02):26-60.

[6]Zhi Y, Dong Y, Li X, Zhong W,et al. Magnesium Isoglycyrrhizinate Combined With Steroid Is Superior to Steroid Monotherapy in Checkpoint Inhibitor-Induced Liver Injury. Liver Int. 2025 Sep;45(9):e70310.

指導(dǎo)專家：章必成教授 編輯：yj

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