越來越多的化合物被報(bào)道具有延長壽命的作用，但它們究竟是在整個(gè)生命歷程中降低死亡率，還是僅在特定年齡段有效，目前尚不清楚。

2025年11月19日，來自 Barshop Institute 的姜尼斯等人在Nature Communications雜志發(fā)表題為”Deciphering the timing and impact of life-extending interventions: temporal efficacy profiler distinguishes early, midlife, and senescence phase efficacies“的研究論文。

該研究開發(fā)了一種新的分析方法，明確這些抗衰藥物會(huì)在何時(shí)、持續(xù)多久以及在多大程度上改變死亡風(fēng)險(xiǎn)。

具體來說，利用該方法對(duì)美國國家衰老研究所干預(yù)措施測(cè)試項(xiàng)目（NIAITP）的42種化合物的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)其中22種化合物在特定年齡段降低了死亡率，另有15種化合物在特定年齡段會(huì)增加了死亡率。大多數(shù)化合物僅在特定的年齡范圍內(nèi)有效，只有8種化合物在老年時(shí)期（衰老負(fù)擔(dān)最重的時(shí)期）降低了死亡率。

與傳統(tǒng)方法相比，該方法能夠揭示更多有益和有害的影響，更深入地了解作用的時(shí)間和機(jī)制，并可指導(dǎo)未來抗衰老療法的研發(fā)。

為了解決上述缺陷，研究人員首先開發(fā)了一種稱為 TEP（Temporal Efficacy Profiler）的方法。其核心思路為：采用一種非參數(shù)方式，分別估算“處理組（治療）”與“對(duì)照組”在不同年齡/時(shí)間點(diǎn)上的瞬時(shí)死亡風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)而計(jì)算每個(gè)時(shí)間點(diǎn)的風(fēng)險(xiǎn)比。

技術(shù)上，他們利用 R 包 bshazard 中 B-splines模型來平滑估算死亡風(fēng)險(xiǎn)，并自動(dòng)選擇平滑參數(shù)，避免人工調(diào)參。 通過這種設(shè)計(jì)，TEP 不再強(qiáng)制比例風(fēng)險(xiǎn)假設(shè)，而能靈活反映隨年齡變化的效應(yīng)。然后配合可視化：以熱圖方式展示從出生/啟動(dòng)干預(yù)至動(dòng)物死亡整個(gè)生命周期內(nèi)，不同時(shí)期干預(yù)是“顯著降低死亡率（綠色）”、“無效（灰色）”還是“反而提高死亡率（紅色）”。

緊接著，研究人員將 ITP 數(shù)據(jù)集中 42 種化合物在 3 個(gè)不同區(qū)域、超過 27 000 只遺傳異質(zhì)性（UM-HET3）小鼠上的壽命數(shù)據(jù)納入分析。 發(fā)現(xiàn)用 log-rank 檢驗(yàn)?zāi)茏R(shí)別出壽命延長的化合物僅 10 種，但應(yīng)用 TEP 后發(fā)現(xiàn)：有高達(dá) 22 種化合物在某些年齡段顯著降低死亡率，與此同時(shí)有 15 種化合物在某些年齡段反而提高了死亡率。

更令人注意的是：多數(shù)化合物的效應(yīng)并不是“從成年起就一直有效直到死亡終點(diǎn)”。作者發(fā)現(xiàn)：較多化合物只在早期或中年階段有效，只有極少化合物在進(jìn)入高齡期還能繼續(xù)顯著降低死亡風(fēng)險(xiǎn)。此外，不同性別之間的反應(yīng)差異也被放大：例如某些藥物只在雄性有效、或只在雌性有效，亦或是在雄性有益，在雌性卻有害。

總的來說，這篇文章為抗衰老干預(yù)研究提供了一個(gè)重要的新工具——時(shí)間效能分析器（TEP），它突破了傳統(tǒng) log-rank 檢驗(yàn)的限制，能夠精細(xì)地界定藥物在生命周期中的“何時(shí)有效”“持續(xù)多久”“效果多大”。應(yīng)用于大型動(dòng)物模型數(shù)據(jù)庫，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)絕大多數(shù)壽命延長干預(yù)其實(shí)只在有限年齡窗口有效，晚年真正降低死亡率的干預(yù)反而少之又少。

這一發(fā)現(xiàn)提醒我們：衰老干預(yù)不僅要早，而且“啟動(dòng)時(shí)間”“持續(xù)時(shí)間”“性別差異”“安全性”都必須納入考慮。對(duì)于推動(dòng)衰老醫(yī)學(xué)、優(yōu)化干預(yù)方案、提高翻譯價(jià)值而言，這都是極其具有價(jià)值的進(jìn)步。

參考文獻(xiàn)：

https://www.nature.com/articles/s41467-025-65158-4