靶向CDC37增強(qiáng)抗腫瘤免疫

2025年11月10日，來自中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院的宋爾衛(wèi)院士、黃迪教授團(tuán)隊(duì)在Advanced Science發(fā)表了題為“Tumor-Derived CDC37 Inhibits Antigen Cross-Presentation in Dendritic Cells and Impairs Anti-Tumor Immunity in Breast Cancer”的最新研究成果。

這項(xiàng)研究揭示了腫瘤微環(huán)境中免疫逃逸的一種新型機(jī)制：乳腺癌細(xì)胞能夠分泌分子伴侶CDC37，該蛋白被樹突狀細(xì)胞攝取后，會(huì)特異性干擾其“抗原交叉呈遞”這一關(guān)鍵過程。

具體而言，腫瘤來源的CDC37并不影響樹突狀細(xì)胞的成熟或抗原的直接呈遞，而是通過破壞內(nèi)體區(qū)室中MHC-I類分子的抗原肽裝載，從而選擇性抑制了交叉呈遞。這直接導(dǎo)致細(xì)胞毒性T細(xì)胞無法被有效激活，削弱了其對(duì)腫瘤細(xì)胞的識(shí)別和殺傷能力。

在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中，敲除腫瘤細(xì)胞中的CDC37或使用抗體阻斷其功能，能顯著增強(qiáng)抗腫瘤T細(xì)胞免疫應(yīng)答，抑制腫瘤生長，并與檢查點(diǎn)抑制劑產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)。

該研究不僅首次將分泌型CDC37定義為一種關(guān)鍵的腫瘤源性免疫抑制因子，也為改善乳腺癌免疫治療提供了新的潛在靶點(diǎn)，即通過干預(yù)CDC37來恢復(fù)樹突狀細(xì)胞的功能，從而重塑抗腫瘤免疫力。

免疫印記如何由原始株主導(dǎo)逐步過渡到XBB中心

2025年11月13日，廣州醫(yī)科大學(xué)王忠芳、趙祝香和鐘南山院士等合作在Signal Transduction and Targeted Therapy上發(fā)表了題為“Immune imprinting toward SARS-CoV-2 XBB: implications for vaccine strategy and variant risk assessment”的最新研究成果。

本文深入探討了“免疫印跡”現(xiàn)象對(duì)當(dāng)前新冠病毒奧密克戎XBB亞系進(jìn)化分支所構(gòu)成的獨(dú)特挑戰(zhàn)。研究指出，當(dāng)個(gè)體通過既往感染或疫苗接種所建立的免疫力，其靶向位點(diǎn)主要集中于早期病毒株（如原始株或BA.5）時(shí)，其后在對(duì)高度演變的XBB變異株產(chǎn)生應(yīng)答時(shí)，免疫系統(tǒng)會(huì)優(yōu)先召回并擴(kuò)增針對(duì)這些“原始”表位的記憶細(xì)胞，而非有效地產(chǎn)生針對(duì)XBB特有新表位的中和抗體。

這種強(qiáng)烈的免疫印跡效應(yīng)，導(dǎo)致了一個(gè)關(guān)鍵后果：即使進(jìn)行了基于BA.5的二價(jià)疫苗加強(qiáng)針，所產(chǎn)生的抗體反應(yīng)在廣度上依然存在顯著局限，對(duì)XBB的中和能力提升有限。這并非簡單的“免疫逃逸”可以概括，而更像是一種“免疫路徑依賴”，限制了人體識(shí)別并應(yīng)對(duì)新變異株的能力。

因此，文章對(duì)未來的疫苗策略提出了深刻啟示：僅僅在疫苗中更新毒株抗原可能不足以突破這種印跡。更有效的策略可能需要設(shè)計(jì)全新的疫苗免疫原，這些免疫原能夠特異性遮蔽或沉默那些高度保守的原始表位，從而“迫使”免疫系統(tǒng)將反應(yīng)焦點(diǎn)轉(zhuǎn)向XBB等新變異株上那些關(guān)鍵但免疫原性較弱的、未被充分識(shí)別的保守表位。這為下一代疫苗的精準(zhǔn)設(shè)計(jì)提供了關(guān)鍵的理論依據(jù)和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估視角。

“切斷”肝臟與胰島的異常交感信號(hào)實(shí)現(xiàn)持久降糖

2025年11月13日，東南大學(xué)滕皋軍院士、李玲和中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)王建平等合作在Signal Transduction and Targeted Therapy上發(fā)表了題為“Catheter-based endovascular celiac and hepatic denervation for type 2 diabetes: a multicenter, open-label, single-arm study”的最新研究成果。

這項(xiàng)多中心、開放標(biāo)簽、單臂研究探索了一種基于介入導(dǎo)管技術(shù)的全新糖尿病治療范式——內(nèi)血管神經(jīng)消融術(shù)。其核心機(jī)制并非直接調(diào)控胰島素或血糖，而是通過精準(zhǔn)干預(yù)肝臟及相關(guān)腹腔器官的交感與副交感神經(jīng)信號(hào)，從神經(jīng)內(nèi)分泌層面重塑人體的能量代謝穩(wěn)態(tài)。

研究首次在人體中系統(tǒng)評(píng)估了通過微創(chuàng)介入，同步對(duì)腹腔動(dòng)脈叢和肝動(dòng)脈叢進(jìn)行經(jīng)血管射頻消融的可行性與代謝效益。該療法旨在“重置”過度興奮的交感神經(jīng)張力，并可能恢復(fù)失衡的肝迷走神經(jīng)輸入，從而改善肝臟胰島素抵抗、抑制肝糖原過度輸出，并對(duì)全身糖脂代謝產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響。

初步結(jié)果顯示，此干預(yù)措施在經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)藥物治療后血糖仍控制不佳的2型糖尿病患者中，展現(xiàn)出令人鼓舞的糖化血紅蛋白（HbA1c）降低效果與良好安全性。這標(biāo)志著糖尿病管理的一個(gè)潛在范式轉(zhuǎn)變：從純粹的藥物“生化調(diào)控”邁向?qū)Υx核心器官的“神經(jīng)調(diào)控”。

盡管仍需大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)驗(yàn)證，該研究為攻克胰島素抵抗這一難題開辟了一條全新的器械治療路徑，為不適合或不愿增加過多藥物的患者提供了另一種選擇。

母親孕期缺乏膽固醇后代先天性心臟病風(fēng)險(xiǎn)升高

2025 年 11 月 12 日，南京醫(yī)科大學(xué)胡志斌教授、沈洪兵院士合作在Signal Transduction and Targeted Therapy期刊發(fā)表了題為“Maternal cholesterol deficiency predisposes congenital heart defects risk”的最新研究成果。

這篇研究揭示了妊娠早期母體膽固醇水平對(duì)胎兒心臟正常發(fā)育的關(guān)鍵影響，其核心在于膽固醇作為“生物指令”而不僅是結(jié)構(gòu)材料的作用。

在胚胎心臟形成的關(guān)鍵期，膽固醇是Sonic Hedgehog等關(guān)鍵信號(hào)通路不可或缺的調(diào)節(jié)分子。這些通路精確指導(dǎo)著心管環(huán)化、室間隔閉合及流出道分隔等復(fù)雜過程。當(dāng)母體存在膽固醇缺乏時(shí)，會(huì)直接干擾這些信號(hào)傳導(dǎo)的保真度，如同錯(cuò)誤的圖紙，導(dǎo)致心臟結(jié)構(gòu)構(gòu)建異常，從而顯著增加圓錐動(dòng)脈干畸形、室間隔缺損等先天性心臟病的風(fēng)險(xiǎn)。

尤其值得注意的是，這種風(fēng)險(xiǎn)在特定遺傳背景下會(huì)被放大，母體-胎兒膽固醇運(yùn)輸途徑中的個(gè)體差異可能決定了缺陷的具體類型與嚴(yán)重程度。

該研究超越了傳統(tǒng)營養(yǎng)學(xué)范疇，將母體膽固醇水平重新定義為一種關(guān)鍵的“發(fā)育信號(hào)底物”，為從代謝微環(huán)境角度預(yù)防特定類型先天性心臟病提供了新的理論視角。

樹突狀細(xì)胞交叉遞呈腫瘤抗原

2025 年 11 月 13 日，西湖大學(xué)董晨院士團(tuán)隊(duì)在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊Science上發(fā)表了題為“Ms4a7 expression in cDC1s determines cross-presentation and antitumor immunity”的最新研究成果。

這項(xiàng)研究揭示了膜蛋白MS4A7在cDC1細(xì)胞中的關(guān)鍵作用。cDC1是負(fù)責(zé)“抗原交叉呈遞”的核心細(xì)胞，但其內(nèi)在的調(diào)控機(jī)制尚不完全清楚。該研究發(fā)現(xiàn)，在腫瘤微環(huán)境中，cDC1細(xì)胞會(huì)特異性上調(diào)表達(dá)MS4A7，而這并非簡單的激活標(biāo)志，而是其發(fā)揮功能所必需的分子開關(guān)。

機(jī)制上，MS4A7并不影響抗原的攝取或降解，而是通過調(diào)控溶酶體功能發(fā)揮作用。它定位在內(nèi)體-溶酶體區(qū)室，能夠維持溶酶體的膜穩(wěn)定性，防止其過度酸化。這種適度的pH環(huán)境對(duì)于抗原肽的存活和后續(xù)向MHC-I類分子的裝載至關(guān)重要。當(dāng)研究人員在cDC1中特異性敲除Ms4a7后，導(dǎo)致其溶酶體功能異常、抗原降解加速，交叉呈遞能力嚴(yán)重受損，但經(jīng)典的MHC-II類抗原呈遞途徑不受影響。在體內(nèi)模型中，缺失Ms4a7的cDC1無法有效激活殺傷性T細(xì)胞，導(dǎo)致腫瘤控制能力顯著下降。

該研究首次將MS4A7定義為cDC1細(xì)胞內(nèi)部一個(gè)專門調(diào)控交叉呈遞效率的“分子調(diào)節(jié)器”，為通過增強(qiáng)cDC1自身功能來開發(fā)新的癌癥免疫療法提供了新的潛在靶點(diǎn)。

靶向甲酰肽受體1抑制神經(jīng)炎癥與退行

2025 年 11 月 13 日，天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院、北京天壇醫(yī)院施福東院士課題組在Science發(fā)表了題為“Targeting formyl peptide receptor 1 reduces brain inflammation and neurodegeneration”的最新研究成果。

這篇研究提出了一個(gè)治療神經(jīng)退行性疾病的新范式：通過精準(zhǔn)抑制大腦內(nèi)固有免疫細(xì)胞——小膠質(zhì)細(xì)胞上的甲酰肽受體1（FPR1），來打破神經(jīng)炎癥的惡性循環(huán)。

研究的創(chuàng)新性在于揭示了FPR1在病理性神經(jīng)炎癥中的核心作用。在阿爾茨海默病等相關(guān)的病理環(huán)境下，神經(jīng)元線粒體因應(yīng)激或損傷會(huì)釋放出大量的“甲酰肽”，這類分子被識(shí)別為“危險(xiǎn)信號(hào)”，并被小膠質(zhì)細(xì)胞的FPR1特異性捕獲。該受體的持續(xù)過度激活，會(huì)驅(qū)動(dòng)小膠質(zhì)細(xì)胞進(jìn)入一種有害的、促炎性的反應(yīng)狀態(tài)，進(jìn)而釋放大量的炎癥因子，最終導(dǎo)致突觸功能受損和神經(jīng)元死亡。

研究團(tuán)隊(duì)并未籠統(tǒng)地抑制小膠質(zhì)細(xì)胞活性，而是通過使用高選擇性FPR1拮抗劑，精確地阻斷了這一特定的“危險(xiǎn)信號(hào)”傳導(dǎo)通路。這種靶向干預(yù)能有效將小膠質(zhì)細(xì)胞從神經(jīng)毒性表型轉(zhuǎn)化為神經(jīng)保護(hù)表型，顯著減輕腦內(nèi)炎癥水平，并延緩神經(jīng)元的退行性病變進(jìn)程。

該研究將FPR1定位為連接線粒體損傷、慢性神經(jīng)炎癥與神經(jīng)元喪失三個(gè)病理進(jìn)程的關(guān)鍵樞紐，為治療阿爾茨海默病等相關(guān)疾病提供了極具潛力的精確干預(yù)靶點(diǎn)。

參考文獻(xiàn)：

https://doi.org/10.1002/advs.202506518

https://doi.org/10.1038/s41392-025-02484-5

https://doi.org/10.1038/s41392-025-02459-6

https://www.nature.com/articles/s42254-025-00895-5

https://www.nature.com/articles/s41392-025-02463-w

https://www.science.org/doi/10.1126/science.ady5362

https://www.science.org/doi/10.1126/science.adq1177

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