靶向CDC37增強抗腫瘤免疫

2025年11月10日，來自中山大學孫逸仙紀念醫(yī)院的宋爾衛(wèi)院士、黃迪教授團隊在Advanced Science發(fā)表了題為“Tumor-Derived CDC37 Inhibits Antigen Cross-Presentation in Dendritic Cells and Impairs Anti-Tumor Immunity in Breast Cancer”的最新研究成果。

這項研究揭示了腫瘤微環(huán)境中免疫逃逸的一種新型機制：乳腺癌細胞能夠分泌分子伴侶CDC37，該蛋白被樹突狀細胞攝取后，會特異性干擾其“抗原交叉呈遞”這一關(guān)鍵過程。

具體而言，腫瘤來源的CDC37并不影響樹突狀細胞的成熟或抗原的直接呈遞，而是通過破壞內(nèi)體區(qū)室中MHC-I類分子的抗原肽裝載，從而選擇性抑制了交叉呈遞。這直接導致細胞毒性T細胞無法被有效激活，削弱了其對腫瘤細胞的識別和殺傷能力。

在體內(nèi)實驗中，敲除腫瘤細胞中的CDC37或使用抗體阻斷其功能，能顯著增強抗腫瘤T細胞免疫應答，抑制腫瘤生長，并與檢查點抑制劑產(chǎn)生協(xié)同效應。

該研究不僅首次將分泌型CDC37定義為一種關(guān)鍵的腫瘤源性免疫抑制因子，也為改善乳腺癌免疫治療提供了新的潛在靶點，即通過干預CDC37來恢復樹突狀細胞的功能，從而重塑抗腫瘤免疫力。

免疫印記如何由原始株主導逐步過渡到XBB中心

2025年11月13日，廣州醫(yī)科大學王忠芳、趙祝香和鐘南山院士等合作在Signal Transduction and Targeted Therapy上發(fā)表了題為“Immune imprinting toward SARS-CoV-2 XBB: implications for vaccine strategy and variant risk assessment”的最新研究成果。

本文深入探討了“免疫印跡”現(xiàn)象對當前新冠病毒奧密克戎XBB亞系進化分支所構(gòu)成的獨特挑戰(zhàn)。研究指出，當個體通過既往感染或疫苗接種所建立的免疫力，其靶向位點主要集中于早期病毒株（如原始株或BA.5）時，其后在對高度演變的XBB變異株產(chǎn)生應答時，免疫系統(tǒng)會優(yōu)先召回并擴增針對這些“原始”表位的記憶細胞，而非有效地產(chǎn)生針對XBB特有新表位的中和抗體。

這種強烈的免疫印跡效應，導致了一個關(guān)鍵后果：即使進行了基于BA.5的二價疫苗加強針，所產(chǎn)生的抗體反應在廣度上依然存在顯著局限，對XBB的中和能力提升有限。這并非簡單的“免疫逃逸”可以概括，而更像是一種“免疫路徑依賴”，限制了人體識別并應對新變異株的能力。

因此，文章對未來的疫苗策略提出了深刻啟示：僅僅在疫苗中更新毒株抗原可能不足以突破這種印跡。更有效的策略可能需要設(shè)計全新的疫苗免疫原，這些免疫原能夠特異性遮蔽或沉默那些高度保守的原始表位，從而“迫使”免疫系統(tǒng)將反應焦點轉(zhuǎn)向XBB等新變異株上那些關(guān)鍵但免疫原性較弱的、未被充分識別的保守表位。這為下一代疫苗的精準設(shè)計提供了關(guān)鍵的理論依據(jù)和風險評估視角。

“切斷”肝臟與胰島的異常交感信號實現(xiàn)持久降糖

2025年11月13日，東南大學滕皋軍院士、李玲和中國科學技術(shù)大學王建平等合作在Signal Transduction and Targeted Therapy上發(fā)表了題為“Catheter-based endovascular celiac and hepatic denervation for type 2 diabetes: a multicenter, open-label, single-arm study”的最新研究成果。

這項多中心、開放標簽、單臂研究探索了一種基于介入導管技術(shù)的全新糖尿病治療范式——內(nèi)血管神經(jīng)消融術(shù)。其核心機制并非直接調(diào)控胰島素或血糖，而是通過精準干預肝臟及相關(guān)腹腔器官的交感與副交感神經(jīng)信號，從神經(jīng)內(nèi)分泌層面重塑人體的能量代謝穩(wěn)態(tài)。

研究首次在人體中系統(tǒng)評估了通過微創(chuàng)介入，同步對腹腔動脈叢和肝動脈叢進行經(jīng)血管射頻消融的可行性與代謝效益。該療法旨在“重置”過度興奮的交感神經(jīng)張力，并可能恢復失衡的肝迷走神經(jīng)輸入，從而改善肝臟胰島素抵抗、抑制肝糖原過度輸出，并對全身糖脂代謝產(chǎn)生深遠影響。

初步結(jié)果顯示，此干預措施在經(jīng)標準藥物治療后血糖仍控制不佳的2型糖尿病患者中，展現(xiàn)出令人鼓舞的糖化血紅蛋白（HbA1c）降低效果與良好安全性。這標志著糖尿病管理的一個潛在范式轉(zhuǎn)變：從純粹的藥物“生化調(diào)控”邁向?qū)Υx核心器官的“神經(jīng)調(diào)控”。

盡管仍需大規(guī)模隨機對照試驗驗證，該研究為攻克胰島素抵抗這一難題開辟了一條全新的器械治療路徑，為不適合或不愿增加過多藥物的患者提供了另一種選擇。

母親孕期缺乏膽固醇后代先天性心臟病風險升高

2025 年 11 月 12 日，南京醫(yī)科大學胡志斌教授、沈洪兵院士合作在Signal Transduction and Targeted Therapy期刊發(fā)表了題為“Maternal cholesterol deficiency predisposes congenital heart defects risk”的最新研究成果。

這篇研究揭示了妊娠早期母體膽固醇水平對胎兒心臟正常發(fā)育的關(guān)鍵影響，其核心在于膽固醇作為“生物指令”而不僅是結(jié)構(gòu)材料的作用。

在胚胎心臟形成的關(guān)鍵期，膽固醇是Sonic Hedgehog等關(guān)鍵信號通路不可或缺的調(diào)節(jié)分子。這些通路精確指導著心管環(huán)化、室間隔閉合及流出道分隔等復雜過程。當母體存在膽固醇缺乏時，會直接干擾這些信號傳導的保真度，如同錯誤的圖紙，導致心臟結(jié)構(gòu)構(gòu)建異常，從而顯著增加圓錐動脈干畸形、室間隔缺損等先天性心臟病的風險。

尤其值得注意的是，這種風險在特定遺傳背景下會被放大，母體-胎兒膽固醇運輸途徑中的個體差異可能決定了缺陷的具體類型與嚴重程度。

該研究超越了傳統(tǒng)營養(yǎng)學范疇，將母體膽固醇水平重新定義為一種關(guān)鍵的“發(fā)育信號底物”，為從代謝微環(huán)境角度預防特定類型先天性心臟病提供了新的理論視角。

樹突狀細胞交叉遞呈腫瘤抗原

2025 年 11 月 13 日，西湖大學董晨院士團隊在國際頂尖學術(shù)期刊Science上發(fā)表了題為“Ms4a7 expression in cDC1s determines cross-presentation and antitumor immunity”的最新研究成果。

這項研究揭示了膜蛋白MS4A7在cDC1細胞中的關(guān)鍵作用。cDC1是負責“抗原交叉呈遞”的核心細胞，但其內(nèi)在的調(diào)控機制尚不完全清楚。該研究發(fā)現(xiàn)，在腫瘤微環(huán)境中，cDC1細胞會特異性上調(diào)表達MS4A7，而這并非簡單的激活標志，而是其發(fā)揮功能所必需的分子開關(guān)。

機制上，MS4A7并不影響抗原的攝取或降解，而是通過調(diào)控溶酶體功能發(fā)揮作用。它定位在內(nèi)體-溶酶體區(qū)室，能夠維持溶酶體的膜穩(wěn)定性，防止其過度酸化。這種適度的pH環(huán)境對于抗原肽的存活和后續(xù)向MHC-I類分子的裝載至關(guān)重要。當研究人員在cDC1中特異性敲除Ms4a7后，導致其溶酶體功能異常、抗原降解加速，交叉呈遞能力嚴重受損，但經(jīng)典的MHC-II類抗原呈遞途徑不受影響。在體內(nèi)模型中，缺失Ms4a7的cDC1無法有效激活殺傷性T細胞，導致腫瘤控制能力顯著下降。

該研究首次將MS4A7定義為cDC1細胞內(nèi)部一個專門調(diào)控交叉呈遞效率的“分子調(diào)節(jié)器”，為通過增強cDC1自身功能來開發(fā)新的癌癥免疫療法提供了新的潛在靶點。

靶向甲酰肽受體1抑制神經(jīng)炎癥與退行

2025 年 11 月 13 日，天津醫(yī)科大學總醫(yī)院、北京天壇醫(yī)院施福東院士課題組在Science發(fā)表了題為“Targeting formyl peptide receptor 1 reduces brain inflammation and neurodegeneration”的最新研究成果。

這篇研究提出了一個治療神經(jīng)退行性疾病的新范式：通過精準抑制大腦內(nèi)固有免疫細胞——小膠質(zhì)細胞上的甲酰肽受體1（FPR1），來打破神經(jīng)炎癥的惡性循環(huán)。

研究的創(chuàng)新性在于揭示了FPR1在病理性神經(jīng)炎癥中的核心作用。在阿爾茨海默病等相關(guān)的病理環(huán)境下，神經(jīng)元線粒體因應激或損傷會釋放出大量的“甲酰肽”，這類分子被識別為“危險信號”，并被小膠質(zhì)細胞的FPR1特異性捕獲。該受體的持續(xù)過度激活，會驅(qū)動小膠質(zhì)細胞進入一種有害的、促炎性的反應狀態(tài)，進而釋放大量的炎癥因子，最終導致突觸功能受損和神經(jīng)元死亡。

研究團隊并未籠統(tǒng)地抑制小膠質(zhì)細胞活性，而是通過使用高選擇性FPR1拮抗劑，精確地阻斷了這一特定的“危險信號”傳導通路。這種靶向干預能有效將小膠質(zhì)細胞從神經(jīng)毒性表型轉(zhuǎn)化為神經(jīng)保護表型，顯著減輕腦內(nèi)炎癥水平，并延緩神經(jīng)元的退行性病變進程。

該研究將FPR1定位為連接線粒體損傷、慢性神經(jīng)炎癥與神經(jīng)元喪失三個病理進程的關(guān)鍵樞紐，為治療阿爾茨海默病等相關(guān)疾病提供了極具潛力的精確干預靶點。

參考文獻：

https://doi.org/10.1002/advs.202506518

https://doi.org/10.1038/s41392-025-02484-5

https://doi.org/10.1038/s41392-025-02459-6

https://www.nature.com/articles/s42254-025-00895-5

https://www.nature.com/articles/s41392-025-02463-w

https://www.science.org/doi/10.1126/science.ady5362

https://www.science.org/doi/10.1126/science.adq1177

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