成立僅六年，又一家生物技術(shù)公司被巨頭收購。

近日，強(qiáng)生公司宣布，將以30.5億美元（約人民幣217億元）現(xiàn)金收購Halda Therapeutics。

此次收購的核心目標(biāo)是Halda公司的RIPTAC技術(shù)平臺，及其處于臨床1/2期的候選藥物HLD-0915。

對于強(qiáng)生，收購Halda是其加固前列腺癌領(lǐng)域護(hù)城河的又一重要戰(zhàn)略舉措。此前，強(qiáng)生已有Erleada、Akeega等前列腺癌明星產(chǎn)品上市，又在2022年通過收購Ambrx，獲得一款PSMA靶向ADC新藥。未來，這些產(chǎn)品有望形成協(xié)同作用，讓強(qiáng)生在前列腺癌領(lǐng)域，復(fù)制其在多發(fā)性骨髓瘤（MM）領(lǐng)域的成功，鑄就“無與倫比”的領(lǐng)導(dǎo)地位。

01

獨創(chuàng)技術(shù)

根據(jù)公開資料，Halda Therapeutics由耶魯大學(xué)的Craig Crews教授創(chuàng)立。

Craig Crews教授在業(yè)內(nèi)頗具影響力，他提出了PROTAC這一概念，并創(chuàng)立了Arvinas公司。該公司曾與制藥巨頭輝瑞、諾華先后達(dá)成數(shù)十億美元的交易。其首款PROTAC藥物Vepdegestrant已在今年提交上市申請。

Halda則是Crews教授又一創(chuàng)新技術(shù)——RIPTAC（調(diào)節(jié)誘導(dǎo)鄰近靶向嵌合體）的實踐。

RIPTAC與PROTAC同為雙功能小分子。

兩者在結(jié)構(gòu)上均為三元復(fù)合物。PROTAC由靶蛋白結(jié)合配體+連接子+E3泛素連接酶結(jié)合的配體組成；RIPTAC則由靶蛋白結(jié)合配體+連接子+維持細(xì)胞生存必要的蛋白配體（EP）組成。

圖片來源：Med Chem Res,2023,32,1294

但在機(jī)制上，兩者大有不同。

RIPTAC不是通過誘導(dǎo)腫瘤靶蛋白的降解來實現(xiàn)腫瘤殺傷，而是使表達(dá)靶蛋白的腫瘤細(xì)胞因基礎(chǔ)關(guān)鍵功能喪失而死亡。

RIPTAC分子的一端靶向腫瘤特異性蛋白，另一端則結(jié)合對細(xì)胞生存至關(guān)重要的蛋白，實現(xiàn)對癌細(xì)胞的“抓住并殺死（hold and kill）”。

這一機(jī)制可選擇性地抑制對細(xì)胞生存至關(guān)重要的蛋白功能，從而精確誘導(dǎo)癌細(xì)胞死亡，同時避免對健康細(xì)胞造成傷害。而且，這一機(jī)制有望解決癌癥通過進(jìn)化旁路機(jī)制來產(chǎn)生耐藥性的問題。

作為新一代誘導(dǎo)接近療法，RIPTAC有望超越PROTAC，既能像抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）一樣精準(zhǔn)靶向癌細(xì)胞，同時又具備靶向細(xì)胞內(nèi)蛋白的優(yōu)勢，顯著拓展了可靶向的范圍。

目前，Halda公司是唯一一家布局RIPTAC技術(shù)的公司。

02

唯一臨床階段資產(chǎn)

HLD-0915是Halda公司唯一一款臨床階段的候選藥物。該藥物目前正在進(jìn)行1/2期臨床試驗，用于治療轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌癥（mCRPC）。

HLD-0915一端靶向雄激素受體（AR），以選擇性地導(dǎo)向腫瘤細(xì)胞；另一端結(jié)合關(guān)鍵蛋白溴結(jié)構(gòu)域4（BRD4）。由此產(chǎn)生的三聚體復(fù)合物可導(dǎo)致BRD4功能喪失從而產(chǎn)生抗腫瘤作用。

不久前，Halda在AACR-NCI-EORTC會議上公布了HLD-0915的首個臨床數(shù)據(jù)。

Halda招募了31名轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者，這些患者此前已接受過兩種治療，包括至少一種雄激素受體抑制劑（如強(qiáng)生的Erleada）治療，但病情仍出現(xiàn)進(jìn)展。

結(jié)果顯示，在22例完成至少兩個周期的患者中，PSA50率為59%，PSA90率為32%。

圖片來源：Halda Therapeutics

安全性方面，Halda表示治療相關(guān)不良事件（TRAEs）“發(fā)生頻率低且通常程度較輕”。一名接受最高劑量（100毫克）藥物治療的患者出現(xiàn)了劑量限制性毒性，表現(xiàn)為肝酶和膽紅素升高。所有3級或以上TRAEs可逆，且無治療相關(guān)死亡病例報告。

基于這些結(jié)果，Halda公司選擇了25毫克和50毫克兩個中間劑量進(jìn)行劑量擴(kuò)展試驗，以確定注冊研究的最終劑量。

此外，Halda還有一些臨床前候選藥物，涉及乳腺癌、肺癌和其他腫瘤類型。

值得一提的是，強(qiáng)生在新聞稿中指出，RIPTAC平臺還可能有助于開發(fā)腫瘤學(xué)以外的靶向療法，這意味著該技術(shù)或許還擁有深遠(yuǎn)的未來發(fā)展戰(zhàn)略價值。

03

打造第二個優(yōu)勢領(lǐng)域

對強(qiáng)生而言，收購Halda是其加強(qiáng)腫瘤管線的又一重要舉措。

強(qiáng)生的腫瘤學(xué)管線布局策略在一眾制藥企業(yè)中極具特色，喜歡不斷在擅長的領(lǐng)域深耕，充分挖掘患者需求。

在血液瘤領(lǐng)域，強(qiáng)生已在多發(fā)性骨髓瘤領(lǐng)域形成絕對優(yōu)勢，手握Darzalex、Carvykti、Tecvayli、Talvey等多代、多技術(shù)重磅產(chǎn)品，覆蓋了多發(fā)性骨髓的一線到末線治療。

在實體瘤領(lǐng)域，強(qiáng)生則看重前列腺癌。

前列腺癌是全球男性中第二常見的惡性腫瘤，而且隨著人口老齡化和前列腺特異性抗原（PSA）篩查的普及，全球前列腺癌的診斷率持續(xù)上升。

雄激素剝奪療法(ADT)是治療晚期前列腺癌的一線療法，但這類癌癥通常會獲得轉(zhuǎn)移性或去勢抵抗性，進(jìn)而發(fā)展為致命的轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌(mCRPC)。

目前，mCRPC的治療格局已呈多元化，包括新型內(nèi)分泌藥物（如阿比特龍、恩雜魯胺）、化療（多西他賽）、放射性配體療法（如Lu-PSMA）以及PARP抑制劑等。盡管這些療法延長了患者生存期，但腫瘤耐藥幾乎不可避免，仍需尋找新的有效治療。

目前，強(qiáng)生已擁有上市產(chǎn)品抗雄激素療法阿比特龍（Zytiga）、AR抑制劑阿帕他胺（Erleada），以及Zytiga與PARP抑制劑尼拉帕尼的復(fù)方制劑Akeega。

強(qiáng)生還有多個處于臨床階段的前列腺癌管線，包括TCE藥物parsritamig以及ADC藥物ARX517（靶向PSMA）等。

Pasritamig（JNJ-8343）是一款全球首創(chuàng)的KLK2/CD3雙抗，靶向腫瘤細(xì)胞上的KLK2，并通過與T細(xì)胞上的CD3結(jié)合而誘導(dǎo)T細(xì)胞活化，從而實現(xiàn)精準(zhǔn)殺死前列腺癌細(xì)胞。

今年9月，強(qiáng)生啟動了Pasritamig的首個全球III期臨床試驗（KLK2-comPAS），以評估Pasritamig聯(lián)合最佳支持治療（BSC）對比安慰劑聯(lián)合BSC在后線轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者中的有效性和安全性。

ARX517（JNJ-8177）是強(qiáng)生公司去年斥資20億美元收購ADC公司Ambrx Biopharma所得。該藥是一款PSMA靶向ADC新藥，由人源化的抗PSMA單抗與Ambrx專有的強(qiáng)效微管抑制劑AS269連接而成，采用定點偶聯(lián)和穩(wěn)定linker，DAR為2。

該藥在2020年就已進(jìn)入臨床1期，用于治療mCRPC。但強(qiáng)生目前的開發(fā)計劃可能更在于“雙抗+ADC”的聯(lián)用方案。

今年7月，強(qiáng)生注冊了Pasritamig+JNJ-8177聯(lián)合治療mCRPC患者的1b期臨床試驗，計劃入組110例患者。

而此次收購Halda所獲得的HLD-0915，則進(jìn)一步瞄準(zhǔn)mCRPC患者更后線的治療。

綜合來看，強(qiáng)生已在前列腺癌治療領(lǐng)域構(gòu)建起覆蓋多機(jī)制、多階段的產(chǎn)品組合，展現(xiàn)出全面且深入的戰(zhàn)略布局。

04

結(jié)語

強(qiáng)生此次并購雖有管線協(xié)同方面的考量，但更多的可能是對新技術(shù)的布局。

作為新一代誘導(dǎo)接近療法，RIPTAC兼具小分子、PROTAC以及ADC等技術(shù)的部分優(yōu)勢，其“抓住并殺死”的作用機(jī)制可精準(zhǔn)誘導(dǎo)癌細(xì)胞死亡，并有望耐藥性問題。

但目前，基于該技術(shù)進(jìn)展最快的候選藥物尚處于臨床1期階段，未來能否達(dá)到預(yù)期的治療效果仍是未知數(shù)。不過，對于MNC而言，投入30億美元搶占一個全新賽道仍是值得的。

參考來源：

1.https://www.fiercebiotech.com/biotech/jj-buys-halda-cell-death-tech-3b-acquisition-beefing-prostate-cancer

2.生輝：耶魯學(xué)者開發(fā)RIPTAC技術(shù)對抗實體瘤，創(chuàng)辦公司已融資超2億美元

3.博藥：從PROTAC到RIPTAC，是挑戰(zhàn)，也是機(jī)會

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