膽囊收縮素B受體(CCKBR)在內(nèi)嗅皮層(EC)中表達(dá)，在記憶和學(xué)習(xí)中起重要作用。

2025年11月20日，北京大學(xué)/山東大學(xué)孫金鵬、香港城市大學(xué)賀菊芳、北京大學(xué)張勇、鐵璐、香港中文大學(xué)（深圳）杜洋、首都醫(yī)科大學(xué)唐毅共同通訊在Cell在線發(fā)表題為“Elucidating pathway-selective biased CCKBR agonism for Alzheimer’s disease treatment”的研究論文，該研究發(fā)現(xiàn)CCKBR-Gs和-Gq信號(hào)，而不是CCKBR-Gi信號(hào)，對(duì)阿爾茨海默病(AD)治療有益。

在臨床上，更嚴(yán)重的AD患者與更低的CCKBR-Gq活性相關(guān)。CCKBR與內(nèi)源性激動(dòng)劑硫酸化CCK8 (CCK8s)和3種不同G蛋白亞型復(fù)合物的冷凍電鏡(cryo-EM)結(jié)構(gòu)揭示了不同的受體構(gòu)象導(dǎo)致選擇性G蛋白偏向。利用這些結(jié)構(gòu)上的見解，合理地開發(fā)了合成的CCKBR激動(dòng)劑，包括Gi-偏向性激動(dòng)劑(z-44)和Gq-偏向性激動(dòng)劑(3r1)。值得注意的是，3r1通過改善5×FAD小鼠的認(rèn)知衰退，減少淀粉樣β斑塊的數(shù)量，以及通過上調(diào)α-分泌酶(ADAM10)和鈣信號(hào)分子PLCB4促進(jìn)長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)(LTP)來證明其治療潛力。該研究表明，靶向CCKBR-Gq信號(hào)的合成偏向激動(dòng)劑具有治療AD的潛力。

學(xué)習(xí)(通常指獲取知識(shí))和記憶(保留信息的能力)是人腦的兩種基本功能，并由特定腦區(qū)中的神經(jīng)遞質(zhì)/神經(jīng)肽信號(hào)調(diào)節(jié)。這些神經(jīng)遞質(zhì)/神經(jīng)肽的耗竭或受體表達(dá)下降，尤其是在老年人中，可能導(dǎo)致記憶障礙。膽囊收縮素(CCK)是大腦中最豐富的神經(jīng)肽之一，分布在新皮層、杏仁核、丘腦、海馬和內(nèi)嗅皮層(EC)中。CCK參與神經(jīng)傳遞和許多大腦功能的調(diào)節(jié)，如情緒、學(xué)習(xí)和記憶、焦慮和恐懼。重要的是，EC是富含CCK的大腦區(qū)域，它充當(dāng)海馬和新皮層之間信息傳遞的中介。此外，EC中的大多數(shù)細(xì)胞都是CCK陽性的。CCK信號(hào)在學(xué)習(xí)和記憶中的重要性通過以下事實(shí)得到了強(qiáng)調(diào):CCK基因敲除小鼠在被動(dòng)回避任務(wù)中表現(xiàn)較差，并且在Morris水迷宮(MWM)測(cè)試中表現(xiàn)出受損的空間記憶。

之前的研究中，研究人員已經(jīng)報(bào)告了EC在編碼和檢索聽覺皮層中的人工視覺-聽覺記憶痕跡方面發(fā)揮了重要作用，并且來自EC的CCK能神經(jīng)元的激活誘導(dǎo)了長(zhǎng)期增強(qiáng)(LTP)和神經(jīng)可塑性。CCK和CCK B受體(CCKBR)之間的相互作用對(duì)于高頻刺激誘導(dǎo)的LTP至關(guān)重要，對(duì)于聲音-聲音聯(lián)想記憶(學(xué)習(xí)和記憶的一個(gè)重要方面)也很重要。大腦中有許多CCK變體肽可以激活多種G蛋白亞型信號(hào)，包括但不限于Gs、Gq和Gi，其中硫酸化CCK8 (CCK8s)變體最為豐富。

機(jī)理模式圖（圖源自Cell）

值得注意的是，海馬體（EC）是大腦中最初出現(xiàn)神經(jīng)纖維纏結(jié)和神經(jīng)氈絲逐漸累積、明顯萎縮以及神經(jīng)元損失的區(qū)域，這些是阿爾茨海默?。ˋD）早期階段的病理特征。在先前的行為學(xué)研究中，發(fā)現(xiàn)重復(fù)注射CCK8s能夠增強(qiáng)老年大鼠的空間學(xué)習(xí)與記憶能力。因此，推測(cè)外源性CCK8s通過補(bǔ)充CCK信號(hào)傳導(dǎo)可能對(duì)延緩AD進(jìn)展具有有益作用。

在該研究中，研究人員調(diào)查了AD期間CCKBR活性的變化以及CCKBR激動(dòng)劑給藥對(duì)AD發(fā)展的影響，分析了特定下游偏向信號(hào)途徑的貢獻(xiàn)，然后確定了與三種不同轉(zhuǎn)換器結(jié)合的CCK8s-CCKBR的結(jié)構(gòu)。進(jìn)一步的結(jié)構(gòu)分析和藥理學(xué)分析揭示了CCKBR偏置信號(hào)的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，這有助于設(shè)計(jì)具有受體選擇性和強(qiáng)效的Vi和Gq偏置CCKBR激動(dòng)劑。Gq偏向的CCKBR激動(dòng)劑3 r1的應(yīng)用，但Gi偏向的激動(dòng)劑z-44的應(yīng)用，對(duì)AD模型小鼠的學(xué)習(xí)和記憶障礙具有有益的影響。綜上所述，該研究首次揭示了CCKBR偏向性信號(hào)在AD治療中的潛力，所開發(fā)的Gq偏向性激動(dòng)劑3r1具備更優(yōu)的藥代動(dòng)力學(xué)特性，為AD的精準(zhǔn)治療開辟了新方向。

北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院博士后王佳樂、沙雪瑩博士，香港城市大學(xué)博士邵玥，山東大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院博士生張自豪，暨南大學(xué)黃深明教授，北京大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院林慧研究員以及香港中文大學(xué)（深圳）博士甘師儀為本文的共同第一作者。北京大學(xué)孫金鵬教授，香港城市大學(xué)賀菊芳教授，北京大學(xué)張勇教授，鐵璐副教授，香港中文大學(xué)（深圳）杜洋教授和北京宣武醫(yī)院唐毅教授為本文共同通訊作者。

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)01238-3