到2030年，全球肥胖和超重人口預(yù)計(jì)將增至30億成年人。肥胖不僅加劇糖尿病患病率，還增加心血管疾病、代謝相關(guān)脂肪性肝病等共病風(fēng)險(xiǎn)。能夠同時(shí)控制體重和血糖的藥物對于糖尿病合并肥胖患者非常重要。盡管現(xiàn)有GLP-1受體激動(dòng)劑展現(xiàn)出出色療效，但獲益藥物多為注射劑型，存在使用不便、儲(chǔ)存條件苛刻等問題。開發(fā)口服有效的GLP-1類藥物是行業(yè)熱門方向。

Orforglipron是一款口服非肽類小分子GLP-1受體激動(dòng)劑，口服生物利用度高達(dá)79.1%，服用期間無需限制食物或液體的攝入，用藥便利性良好。此前已在ATTAIN-1試驗(yàn)中展現(xiàn)出對于無2型糖尿病的肥胖成人的減重效果，并伴隨心血管代謝危險(xiǎn)因素的改善。ATTAIN-2試驗(yàn)進(jìn)一步評估了其對于2型糖尿病合并肥胖患者的療效和安全性，相關(guān)結(jié)果近日在《柳葉刀》發(fā)表。

在2型糖尿病合并肥胖患者中，orforglipron顯示出減重、降糖的雙重益處：高劑量組平均減重多達(dá)9.6%，降低HbA1c達(dá)1.66%；且相當(dāng)一部分患者的體重降幅超過10%甚至15%，HbA1c水平控制在＜7%甚至≤6.5%；orforglipron還同時(shí)改善了多項(xiàng)心血管代謝風(fēng)險(xiǎn)因素。

截圖來源：The Lancet

這項(xiàng)3期試驗(yàn)在全球10個(gè)國家的136個(gè)中心開展，共納入1613名BMI≥27 kg/m2且HbA1c在7%~10%之間的成年患者，以1:1:1:2隨機(jī)分配接受每日一次不同劑量的orforglipron（6 mg、12 mg、36 mg）或安慰劑，治療為期72周，并輔以生活方式干預(yù)。其中1444人（89.5%）完成了研究，1284人（79.6%）完成研究治療。

在第72周時(shí)，orforglipron三個(gè)劑量組的減重效果均顯著優(yōu)于安慰劑。根據(jù)“治療策略估計(jì)值”（納入所有參與隨機(jī)分組的患者，無論是否堅(jiān)持研究干預(yù)或使用試驗(yàn)方案以外的其他藥物），6 mg、12 mg和36 mg組體重分別下降5.1%、7.0%和9.6%，而安慰劑組僅下降2.5%。

若以“療效估計(jì)值”分析（納入所有參與隨機(jī)分組的患者，但假設(shè)患者都嚴(yán)格遵循方案，未發(fā)生停藥或使用非試驗(yàn)藥物等情形），orforglipron三個(gè)劑量組的體重下降幅度進(jìn)一步擴(kuò)大至5.5%、7.8%和10.5%，安慰劑組降幅為2.2%。

▲按“治療策略估計(jì)值”（A）和“療效估計(jì)值”（B），各組患者的體重變化幅度（圖片來源：參考資料[1]）

無論采用哪種療效分析方法，orforglipron組都有更高比例患者實(shí)現(xiàn)不同的減重目標(biāo)值（≥5%、≥10%、≥15%）。例如，按“治療策略估計(jì)值”，72周時(shí)，減重≥10%的患者比例在orforglipron 6 mg組為22.6%，在orforglipron 12 mg組為31.2%，在orforglipron 36 mg組為45.6%，在安慰劑組僅9%。

▲按“治療策略估計(jì)值”（C）和“療效估計(jì)值”（D），各組患者實(shí)現(xiàn)不同減重目標(biāo)的比例（圖片來源：參考資料[1]）

論文指出，這項(xiàng)試驗(yàn)中orforglipron表現(xiàn)出的減重效果，優(yōu)于現(xiàn)有口服藥物在該人群中的普遍療效。

除了體重控制，orforglipron在血糖管理方面同樣表現(xiàn)突出。所有劑量組均實(shí)現(xiàn)HbA1c顯著下降，以“治療策略估計(jì)值”計(jì)，orforglipron 6 mg、12 mg組、36 mg組降幅分別達(dá)1.22%、1.50%和1.66%，遠(yuǎn)高于安慰劑組的0.47%；orforglipron各組更有64.6%~75.5%的患者HbA1c降至＜7%，52.5%~66.6%降至≤6.5%，遠(yuǎn)高于安慰劑組的30.5%和15.4%。

▲按“治療策略估計(jì)值”（左）和“療效估計(jì)值”（右），各組患者實(shí)現(xiàn)不同HbA1c目標(biāo)的比例（圖片來源：參考資料[1]）

此外，研究還觀察到orforglipron帶來廣泛的心血管代謝獲益?？紤]到2型糖尿病合并肥胖人群的心血管風(fēng)險(xiǎn)升高，這一點(diǎn)尤為重要。以“治療策略估計(jì)值”計(jì)，orforglipron 36 mg組的腰圍減小8.3 cm，明顯優(yōu)于安慰劑組降幅2.8 cm。其他指標(biāo)改善還包括收縮壓下降（orforglipron合并組降幅4.2 mmHg vs 安慰劑組降幅1.6 mmHg）、非高密度脂蛋白膽固醇（非HDL-C）下降（降幅6.2% vs 降幅2.5%）和甘油三酯水平降低（降幅16.0% vs 降幅4.2%）等，進(jìn)一步凸顯其在綜合代謝管理中的價(jià)值。

安全性方面，orforglipron整體耐受性良好，與同類GLP-1藥物安全性特征一致。不良事件主要表現(xiàn)為輕至中度的胃腸道反應(yīng)，如腹瀉、惡心、嘔吐和便秘，多發(fā)生在劑量遞增階段。因不良事件導(dǎo)致的停藥率在orforglipron組為6.1%~9.9%，高于安慰劑組的4.1%。研究中未發(fā)現(xiàn)新的肝臟安全性信號(hào)，亦無甲狀腺髓樣癌病例報(bào)告。

總體而言，研究結(jié)果表明，orforglipron療效與注射用GLP-1受體激動(dòng)劑相似，有望改變治療模式，為糖尿病合并肥胖患者提供了更靈活、更易堅(jiān)持的治療選擇。

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題圖來源：123RF

參考資料

[1] Deborah B Horn, et al., (2025). Orforglipron, an oral small-molecule GLP-1 receptor agonist, for the treatment of obesity in people with type 2 diabetes (ATTAIN-2): a phase 3, double-blind, randomised, multicentre, placebo-controlled trial. Lancet, DOI: 10.1016/S0140-6736(25)02165-8

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