強(qiáng)迫行為比如反復(fù)洗手、不停檢查，看似是控制不住，但背后其實(shí)是大腦特定回路出了問(wèn)題。過(guò)去人們認(rèn)為伏隔核（大腦的“獎(jiǎng)賞中心”）只負(fù)責(zé)驅(qū)動(dòng)愉悅和動(dòng)機(jī)，但新研究發(fā)現(xiàn)，它還有一個(gè)暗面。

基于此，2025年11月21日，瑞典斯德哥爾摩卡羅林斯卡學(xué)院神經(jīng)科學(xué)系Konstantinos Meletis研究團(tuán)隊(duì)在《Science Advances》雜志發(fā)表了“A striosomal accumbens pathway drives stereotyped behavior through an aversive Esr1+hypothalamic-habenula circuit”揭示了一條源自紋狀小體的伏隔核通路通過(guò)一個(gè)厭惡性的Esr1+下丘腦-韁核環(huán)路驅(qū)動(dòng)刻板行為。

研究人員鑒定出伏隔核（ACB）中一類(lèi)源自紋狀小體的Tac1?/Tshz1?/Oprm1?神經(jīng)元，它們特異性投射到下丘腦外側(cè)區(qū)（LHA）中表達(dá)雌激素受體α（Esr1?）的神經(jīng)元，而這些LHA神經(jīng)元又進(jìn)一步投射至外側(cè)韁核（LHb），構(gòu)成一條ACB→LHA→LHb的三級(jí)通路。通過(guò)交叉遺傳和光遺傳技術(shù)精準(zhǔn)激活該通路中的特定節(jié)點(diǎn)可誘導(dǎo)小鼠產(chǎn)生強(qiáng)烈的負(fù)性情緒狀態(tài)并表現(xiàn)出高度刻板、類(lèi)似強(qiáng)迫的行為。這種行為不依賴獎(jiǎng)賞，可在不同情境中泛化，甚至壓倒對(duì)食物或社交等自然獎(jiǎng)賞的動(dòng)機(jī)。無(wú)論是激活D1? ACB→LHA投射還是抑制接收ACB輸入的LHA→LHb神經(jīng)元，均能引發(fā)類(lèi)似效應(yīng)。研究揭示，這條靶向厭惡相關(guān)環(huán)路的Tac1?伏隔核通路是驅(qū)動(dòng)強(qiáng)迫樣行為、抑制目標(biāo)導(dǎo)向行動(dòng)的關(guān)鍵神經(jīng)機(jī)制。

圖一 Esr1+ LHA–LHb通路的單突觸輸入表征

作者首先采用一種策略利用基因改造的狂犬病毒進(jìn)行全腦輸入追蹤，以繪制特異性投射至LHb且表達(dá)Esr1的LHA神經(jīng)元亞型（即Esr1+ LHA–LHb神經(jīng)元）的細(xì)胞類(lèi)型特異性單突觸輸入圖譜。

為解析哪些腦區(qū)向LHA中表達(dá)雌激素受體α（Esr1?）并投射至外側(cè)韁核（LHb）的神經(jīng)元提供輸入，作者在Esr1-Cre小鼠的LHA中注射了依賴Cre的AAV病毒（表達(dá)TVA和狂犬糖蛋白），隨后在LHb注射EnvA包被、攜帶GFP的狂犬病毒實(shí)現(xiàn)對(duì)單突觸上游輸入的全腦標(biāo)記。

結(jié)果顯示，局部下丘腦貢獻(xiàn)最多輸入，而長(zhǎng)距離輸入主要來(lái)自大腦核團(tuán)，其中ACB占比最高，其次為紋狀體樣杏仁核等區(qū)域。

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為進(jìn)一步鑒定這些輸入神經(jīng)元的分子身份，作者使用攜帶核定位GFP的狂犬病毒標(biāo)記輸入細(xì)胞并通過(guò)單核RNA測(cè)序分析。數(shù)據(jù)表明，輸入神經(jīng)元主要分為三類(lèi)，最大一類(lèi)為Ppp1r1b?紋狀體投射神經(jīng)元。在ACB中，這些神經(jīng)元高表達(dá)Tac1、Tshz1和Oprm1（μ阿片受體基因），呈現(xiàn)典型的紋狀小體特征，空間分布上與MOR富集區(qū)高度重合。

原位雜交進(jìn)一步證實(shí)，約85%的GFP陽(yáng)性ACB輸入神經(jīng)元屬于D1型（以Tac1為標(biāo)志），而非D2型（A2A陽(yáng)性）。

綜合狂犬病毒追蹤、snRNA-seq和分子表型分析，研究明確：Esr1? LHA–LHb神經(jīng)元主要接收來(lái)自伏隔核中Tac1?/Tshz1?/Oprm1?紋狀小體型神經(jīng)元的直接輸入，揭示了一條結(jié)構(gòu)清晰、分子特異的厭惡相關(guān)神經(jīng)通路。

圖二 一種細(xì)胞類(lèi)型特異性ACB–LHA–LHb環(huán)路的神經(jīng)解剖學(xué)圖譜繪制

為了直觀觀察ACB中D1?或Oprm1?神經(jīng)元的軸突末梢在下丘腦的分布，作者在D1-Cre或Oprm1-Cre小鼠的ACB中注射了Cre依賴的AAV病毒，同時(shí)表達(dá)紅色熒光蛋白和突觸標(biāo)記物SYP-GFP。結(jié)果顯示，這兩類(lèi)ACB神經(jīng)元的軸突末梢都密集投射到LHA，且位置與已知的Esr1? LHA–LHb神經(jīng)元所在區(qū)域高度吻合。

為進(jìn)一步確認(rèn)哪些LHA神經(jīng)元既接收ACB輸入又投射到LHb，作者開(kāi)發(fā)了一種“交集輸入-輸出”標(biāo)記策略：通過(guò)在ACB注射順行跨突觸AAV1-Cre，標(biāo)記ACB的直接下游靶點(diǎn)；同時(shí)在LHb注射逆行Cre依賴性病毒，標(biāo)記所有投射到LHb的神經(jīng)元。

只有同時(shí)滿足“接收ACB輸入”和“投射到LHb”兩個(gè)條件的LHA神經(jīng)元才會(huì)被特異性標(biāo)記。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，這些雙重標(biāo)記的神經(jīng)元集中在LHA特定區(qū)域，且絕大多數(shù)表達(dá)Esr1。

接著，為追蹤這些神經(jīng)元在LHb中的投射模式，作者采用另一種策略：在ACB注射AAV1-Flpo（跨突觸傳遞Flp重組酶）并在Esr1-Cre小鼠的LHA共注射Cre/Flp雙依賴的ChR2-YFP病毒，從而只在“接收ACB輸入的Esr1? LHA神經(jīng)元”中表達(dá)熒光蛋白。成像顯示，它們的軸突在LHb內(nèi)有序地靶向中間區(qū)域，形成離散的投射域。

綜上，作者通過(guò)多種交叉遺傳圖譜技術(shù)，精準(zhǔn)定位并驗(yàn)證了ACB → Esr1? LHA → LHb這一通路的解剖連接，并揭示其在LHA中的空間組織和在LHb中的特異性靶向，為理解該環(huán)路如何介導(dǎo)強(qiáng)迫樣行為提供了結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。

圖三 D1+ ACB–LHA通路驅(qū)動(dòng)一種類(lèi)似強(qiáng)迫性的挖掘行為狀態(tài)

作者在發(fā)現(xiàn)反復(fù)激活A(yù)CB-LHA通路可以導(dǎo)致小鼠產(chǎn)生負(fù)性情緒反應(yīng)后，進(jìn)一步研究了這種激活如何具體影響小鼠的探索或運(yùn)動(dòng)行為。

首先，通過(guò)高架十字迷宮和曠場(chǎng)實(shí)驗(yàn)，他們發(fā)現(xiàn)激活A(yù)CB-LHA通路引起的負(fù)面情緒并不伴隨焦慮水平的上升。為了更細(xì)致地觀察行為變化，研究人員在曠場(chǎng)環(huán)境中自動(dòng)追蹤并分析小鼠的動(dòng)作并使用無(wú)監(jiān)督的概率深度學(xué)習(xí)模型（VAME）對(duì)行為模式進(jìn)行分類(lèi)。

研究結(jié)果顯示，反復(fù)光遺傳學(xué)激活D1+ ACB-LHA神經(jīng)末梢顯著增加了小鼠的運(yùn)動(dòng)速度，并促使它們表現(xiàn)出更多探索性的動(dòng)作，比如站立和快速轉(zhuǎn)向等。然而，當(dāng)在富含環(huán)境刺激的籠盒中（鋪有天然墊料和提供食物）激活該通路時(shí)，小鼠卻展示了明顯的挖掘行為，減少了站立的行為，這在雄性和雌性小鼠中都得到了驗(yàn)證。

為進(jìn)一步理解這種現(xiàn)象，實(shí)驗(yàn)在一個(gè)鼓勵(lì)探索和挖掘行為的高墊料環(huán)境中重復(fù)進(jìn)行，結(jié)果小鼠在整個(gè)光遺傳激活期間持續(xù)展示出強(qiáng)烈的挖掘行為。為了判斷這種行為是目標(biāo)導(dǎo)向還是類(lèi)似強(qiáng)迫性的，作者設(shè)計(jì)了一種改進(jìn)的位置偏好實(shí)驗(yàn)：兩個(gè)隔間都有墊料，但只有一個(gè)隔間含有玻璃珠。研究表明，激活D1+ ACB-LHA神經(jīng)末梢顯著增加了挖掘行為，但這一增加與玻璃珠的存在與否無(wú)關(guān)；埋珠的數(shù)量及停留時(shí)間均未受到影響。

綜上所述，研究揭示了激活特定的D1+ ACB-LHA通路會(huì)引發(fā)一種持續(xù)且類(lèi)似強(qiáng)迫性的挖掘或搜尋行為，而這些行為并不是針對(duì)特定物體的目標(biāo)導(dǎo)向活動(dòng)。

圖四 D1+ACB–LHA–LHb通路驅(qū)動(dòng)與情境無(wú)關(guān)的類(lèi)似強(qiáng)迫性的搜尋行為

研究人員發(fā)現(xiàn)，激活D1? ACB→LHA通路會(huì)引發(fā)持續(xù)、類(lèi)似強(qiáng)迫性的挖掘行為，于是進(jìn)一步檢驗(yàn)其下游LHA–LHb是否介導(dǎo)這一效應(yīng)。

他們采用一種“交集輸入-輸出”策略，特異性地用光遺傳抑制接收ACB輸入的LHA–LHb神經(jīng)元。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在富含環(huán)境刺激的條件下，這種抑制同樣顯著增加了挖掘行為，說(shuō)明該行為并非由ACB單方面驅(qū)動(dòng)，而是通過(guò)抑制LHA–LHb通路實(shí)現(xiàn)的。

為驗(yàn)證這種行為是否具有泛化性，作者測(cè)試了小鼠在無(wú)獎(jiǎng)賞條件下的鼻觸行為。無(wú)論是激活A(yù)CB–LHA通路，還是抑制其下游LHA–LHb神經(jīng)元，都導(dǎo)致小鼠持續(xù)、重復(fù)地進(jìn)行鼻觸。這表明該環(huán)路驅(qū)動(dòng)的是一種刻板、無(wú)目的的強(qiáng)迫樣狀態(tài)。

作者進(jìn)一步通過(guò)漸進(jìn)比率任務(wù)（需付出越來(lái)越多努力才能獲得水獎(jiǎng)賞）發(fā)現(xiàn)：正常小鼠的鼻觸行為會(huì)隨動(dòng)機(jī)（口渴）和任務(wù)難度動(dòng)態(tài)調(diào)整，而激活A(yù)CB–LHA后，小鼠的鼻觸頻率變得恒定不變，完全不受動(dòng)機(jī)強(qiáng)弱或努力成本影響，凸顯其行為的非適應(yīng)性與刻板性。

最后，在全新環(huán)境的洞板實(shí)驗(yàn)中，兩種操控同樣引發(fā)了持續(xù)的戳探行為且不依賴食物或其他顯著刺激。

綜上，紋狀小體型D1? ACB神經(jīng)元通過(guò)抑制LHA–LHb通路驅(qū)動(dòng)一種泛化的、刻板的強(qiáng)迫樣行為。這一皮層下機(jī)制能夠“覆蓋”正常的動(dòng)機(jī)調(diào)控系統(tǒng)，使動(dòng)物陷入重復(fù)、無(wú)目標(biāo)的動(dòng)作循環(huán)，為理解強(qiáng)迫癥等精神疾病的神經(jīng)基礎(chǔ)提供了關(guān)鍵線索。

總結(jié)

本研究為理解靈活的目標(biāo)導(dǎo)向行為向強(qiáng)迫性行為狀態(tài)轉(zhuǎn)變的神經(jīng)環(huán)路機(jī)制提供了重要框架，對(duì)精神疾病中刻板行為與強(qiáng)迫癥狀的神經(jīng)生物學(xué)基礎(chǔ)具有重要意義。

文章來(lái)源

10.1126/sciadv.adx9450

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