【導(dǎo)讀】CD103+ T細(xì)胞在癌癥患者中介導(dǎo)強(qiáng)大的抗腫瘤免疫反應(yīng)，并與良好的臨床結(jié)果相關(guān)。然而，癌細(xì)胞如何影響這些細(xì)胞的分化機(jī)制尚不清楚。

近日，蘇州大學(xué)附屬第四醫(yī)院/上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院/上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院研究團(tuán)隊(duì)合作共同在期刊《Advanced Science》上發(fā)表了研究論文，題為“Cancer Stem Cells Shift Metabolite Acetyl-Coenzyme A to Abrogate the Differentiation of CD103+ T Cells”，在此，研究人員證明了癌癥干細(xì)胞（CSCs）在非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者中對(duì) CD103+ T 細(xì)胞分化起著關(guān)鍵的抑制作用。具體而言，CSCs 通過(guò)依賴外泌體的途徑促進(jìn)代謝物乙酰輔酶 A（acetyl-CoA）向相互作用的 T 細(xì)胞轉(zhuǎn)移。Blimp-1 的乙酰化增強(qiáng)了其與 E3 泛素連接酶 LIS1 的相互作用，從而促進(jìn) Blimp-1 的降解，最終阻礙 CD103+ T 細(xì)胞的分化。相應(yīng)地，使用 CD133 抗體偶聯(lián)納米顆粒靶向 CSCs 和 acetyl-CoA 生物合成可增加腫瘤浸潤(rùn)的 CD8+CD103+ T 細(xì)胞并抑制腫瘤生長(zhǎng)。尤其是，使用 NSCLC 患者來(lái)源的類(lèi)器官（PDOs）和人源化 PDO-NSG 嵌合體的研究證實(shí)，阻斷 acetyl-CoA 的生成、CSCs 的外泌體分泌以及參與 Blimp-1 乙酰化和泛素化的關(guān)鍵酶能夠有效恢復(fù) CD103+ T 細(xì)胞的分化。總的來(lái)說(shuō)，CSC 乙酰輔酶 A 在抗腫瘤治療中是一個(gè)很有前景的治療靶點(diǎn)。

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202513535

非小細(xì)胞肺癌治療之挑戰(zhàn)：聚焦T細(xì)胞機(jī)制優(yōu)化策略

01

肺癌仍是癌癥相關(guān)死亡的首要原因，其中非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）占臨床患者的主導(dǎo)地位，約占 85%。對(duì)于無(wú)法手術(shù)切除的患者，免疫治療與放化療相結(jié)合正成為新的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。癌癥的發(fā)展和進(jìn)展與腫瘤微環(huán)境（TME）中癌細(xì)胞和抗腫瘤 T 細(xì)胞之間的相互作用密切相關(guān)。TME 是一個(gè)復(fù)雜的生態(tài)系統(tǒng)，包含成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞以及先天性和適應(yīng)性免疫細(xì)胞。腫瘤細(xì)胞能夠擾亂 T 細(xì)胞上免疫檢查點(diǎn)蛋白的表達(dá)，這是關(guān)鍵的免疫逃逸機(jī)制。這一原理支持在 TME 中應(yīng)用免疫檢查點(diǎn)阻斷（ICB）療法。然而，在臨床實(shí)踐中，大多數(shù)患者對(duì)包括 ICB 在內(nèi)的治療方案無(wú)反應(yīng)，甚至可能導(dǎo)致一系列器官特異性炎癥，甚至多器官衰竭。因此，探究抗腫瘤 T 細(xì)胞的缺陷和功能障礙的機(jī)制對(duì)于優(yōu)化臨床治療具有重要意義。

靶向CSC-T 細(xì)胞相互作用以挽救 CD103+ T 細(xì)胞分化并限制非小細(xì)胞肺癌的生長(zhǎng)

02

盡管小鼠腫瘤模型極大地促進(jìn)了研究人員對(duì)腫瘤生物學(xué)的理解，并在抗腫瘤療法的開(kāi)發(fā)中發(fā)揮了關(guān)鍵作用，但在小鼠研究中表現(xiàn)出療效的藥物卻常常在人類(lèi)腫瘤中失效。相比之下，患者來(lái)源的類(lèi)器官（PDOs）對(duì)于常規(guī)藥物和試驗(yàn)性藥物的反應(yīng)特征與相應(yīng)患者的情況極為相似。因此，研究人員從非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者身上獲取了外周血單個(gè)核細(xì)胞（PBMCs），并培養(yǎng)了與其匹配的 PDOs，以模擬體內(nèi)條件，并評(píng)估靶向CSC 介導(dǎo)的 Blimp-1 乙酰化的靶向治療在轉(zhuǎn)化應(yīng)用中的效果。盡管 NSCLC PDOs 能夠降低相互作用的 T 細(xì)胞中 Blimp-1 的蛋白水平，但用 BMS303141 和 ACSS2 抑制劑預(yù)先處理 PDOs 能夠有效恢復(fù) Blimp-1 的表達(dá)以及 CD103+ T 細(xì)胞的分化。這一效果通過(guò)預(yù)先用 ACLY 和 ACSS2 靶向 shRNA 轉(zhuǎn)染 PDOs 并與 PBMC 共培養(yǎng)得到證實(shí)，同樣促進(jìn)了 CD103+ T 細(xì)胞的分化。此外，在 T 細(xì)胞中敲低 GCN5 也恢復(fù)了 PDO 條件下 CD103+ T 細(xì)胞中 Blimp-1 的蛋白水平。尤其是，在肺類(lèi)器官（PDOs）中靶向乙酰輔酶 A 合成以及在 T 細(xì)胞中靶向 GCN5 顯著抑制了非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）肺類(lèi)器官的生長(zhǎng)。這些發(fā)現(xiàn)表明，破壞腫瘤干細(xì)胞介導(dǎo)的 Blimp-1 乙酰化是治療非小細(xì)胞肺癌的一種有前景的策略。

阻斷 CSC 介導(dǎo)的 CD103? T 細(xì)胞抑制以抑制非小細(xì)胞肺癌的擴(kuò)張

參考資料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202513535

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