近日，諾華宣布美國FDA已批準(zhǔn)Itvisma（Onasemnogene abeparvovec，OAV101注射液，Zolgensma）用于治療兩歲及以上、患有脊髓性肌萎縮癥（SMA）且經(jīng)確診攜帶SMN1基因突變的兒童、青少年和成人，諾華聲稱：這是第一個也是唯一一個可用于這一廣泛人群的基因替代療法。

值得一提的是，其靜脈注射劑Zolgensma在2024年的銷售額為12.14億美元，在商業(yè)化受阻（價格高昂，單劑約210萬美元）、生產(chǎn)受限、適應(yīng)癥狹窄的重重困境下，依然穩(wěn)穩(wěn)加入重磅炸彈藥物“俱樂部”。

SMA治療江湖，要變天了。

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再下一城

諾華Onasemnogene abeparvovec鞘內(nèi)制劑（Itvisma）在III期STEER研究中的成功，標(biāo)志著SMA基因療法從嬰幼兒向全年齡段治療的關(guān)鍵跨越。該研究的臨床數(shù)據(jù)不僅支撐了2歲及以上人群的注冊路徑，更在基因治療領(lǐng)域樹立了循證醫(yī)學(xué)新標(biāo)桿。

STEER研究（NCT05089656）采用隨機(jī)、雙盲、假操作對照設(shè)計，入組125例初治2型SMA患者（年齡2-18歲，含中國患者20例），按2:1比例分配至OAV101鞘內(nèi)注射組與假手術(shù)組。假手術(shù)操作包括皮膚標(biāo)記、穿刺動作但僅注射生理鹽水，以最大程度模擬真實治療場景，實現(xiàn)盲法完整性。

主要終點結(jié)果顯示，OAV101組治療12個月后HFMSE評分較基線提高2.39分，假手術(shù)組提高0.51分，組間差異1.88分（p=0.0074），達(dá)到統(tǒng)計學(xué)顯著性。

安全性數(shù)據(jù)是STEER研究最具轉(zhuǎn)化價值的部分。結(jié)果顯示，OAV101組與假手術(shù)組的總體不良事件（AE）及嚴(yán)重不良事件（SAE）發(fā)生率無統(tǒng)計學(xué)差異，未報告死亡事件，未發(fā)現(xiàn)新的安全信號。

值得一提的是，其關(guān)鍵不良事件譜與以往靜脈輸注制劑形成鮮明對比：

• 局部反應(yīng)為主：頭痛、背痛、穿刺部位反應(yīng)等，均為腰椎穿刺操作相關(guān)，預(yù)期可控。

• 全身性AE譜類似普通感染：上呼吸道感染、發(fā)熱、嘔吐等，發(fā)生率與對照組相當(dāng)，提示無系統(tǒng)性免疫風(fēng)暴風(fēng)險。

• 無肝臟毒性信號：靜脈輸注Zolgensma需伴隨高劑量糖皮質(zhì)激素管理肝酶升高，而鞘內(nèi)給藥繞過首過消除與全身暴露，肝毒性風(fēng)險理論上趨近于零。

該安全性結(jié)果直接回應(yīng)了支付方與臨床醫(yī)生對基因治療長期安全性的核心關(guān)切。鞘內(nèi)注射不僅提升了顱內(nèi)藥物濃度（靶向遞送），更通過劑量銳減優(yōu)化了風(fēng)險獲益比，為全年齡段推廣鋪平道路。

Onasemnogene abeparvovec研發(fā)歷程

圖片來源：藥智數(shù)據(jù)-全球藥物分析系統(tǒng)

總體來看，STEER研究以1.88分的HFMSE改善和穩(wěn)健的安全性，為Zolgensma擴(kuò)齡提供了循證證據(jù)。其核心價值在于通過給藥技術(shù)創(chuàng)新（鞘內(nèi)注射）破解了年齡與體重的雙重限制，使基因療法從嬰幼兒專屬拓展至全生命周期。盡管長期數(shù)據(jù)待補充，但該研究已足以動搖SMA治療現(xiàn)有格局。

此外，Itvisma（OAV101鞘內(nèi)注射液）的獲批，標(biāo)志著SMA基因治療遞送策略的轉(zhuǎn)變。與Zolgensma的靜脈輸注路徑不同，鞘內(nèi)注射通過腰椎穿刺將AAV9載體直接注入蛛網(wǎng)膜下腔，實現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的隔室化遞送。這一技術(shù)解決了靜脈給藥的核心瓶頸——血腦屏障的被動擴(kuò)散限制。

靜脈輸注時，AAV9需以體重依賴性劑量全身循環(huán)，僅少數(shù)能穿透BBB，導(dǎo)致病毒載體利用度較低。而鞘內(nèi)遞送使藥物直接進(jìn)入腦脊液（CSF），沿脊髓中央管向顱腔彌散，通過腦膜淋巴引流與血管周圍間隙實現(xiàn)快速分布于脊髓前角運動神經(jīng)元。

值得一提的是，盡管腰椎穿刺是神經(jīng)科常規(guī)操作，Itvisma的鞘內(nèi)遞送仍需標(biāo)準(zhǔn)化流程以確保重復(fù)性與安全性。

02

三強(qiáng)爭霸

目前，脊髓性肌萎縮癥（SMA）治療市場已形成諾華、渤健、羅氏三足鼎立格局，市場分化顯著，2024年，羅氏Evrysdi以18%增速領(lǐng)跑至18億美元，渤健Spinraza與諾華Zolgensma分別下滑10%和11%至16億與12億美元。

這一格局折射出基因療法、反義寡核苷酸（ASO）、小分子剪接修飾劑三種技術(shù)路徑在療效、可及性與經(jīng)濟(jì)性上的深層博弈。

渤健Spinraza：先發(fā)優(yōu)勢的“專利懸崖”困局

Spinraza作為全球首款SMA精準(zhǔn)靶向藥物，2016年上市以來憑借獨占期構(gòu)建了深度市場滲透，但其增長動能已觸及天花板。

其核心專利2024-2025年屆滿，部分藥企已啟動生物類似藥臨床。參照歐美市場經(jīng)驗，生物類似藥上市后將引發(fā)40-60%價格降幅，Spinraza在成熟市場利潤將被迅速侵蝕。盡管渤健通過DEVOTE研究探索高劑量方案試圖延長生命周期，但在缺乏頭對頭優(yōu)效證據(jù)下，支付方轉(zhuǎn)換意愿有限，更多是防御性策略。

羅氏Evrysdi：口服便利性的“降維競爭”

Evrysdi 2020年上市，2024年銷售額達(dá)18.04億美元，同比增長18%，成功登頂SMA市場。其逆襲核心在于給藥便利性重構(gòu)了治療決策權(quán)重。其非冷藏、非注射特性使其在下沉市場與家庭用藥場景具備不可替代性，規(guī)避了Spinraza的穿刺風(fēng)險與Zolgensma的天價沖擊。

目前，羅氏正推進(jìn)Evrysdi+GYM329（肌肉靶向藥）聯(lián)合療法，探索SMN蛋白上調(diào)+肌生長抑制通路抑制的雙重機(jī)制。若II/III期數(shù)據(jù)陽性，將構(gòu)建“口服+注射”序貫生態(tài)，深度鎖定患者并抬高仿制壁壘。

諾華Zolgensma/Itvisma：基因療法的“價值實現(xiàn)”關(guān)鍵期

Zolgensma2024年銷售額12億美元，同比下滑11%。但隨著Itvisma（鞘內(nèi)制劑）將適應(yīng)癥拓展后，潛在患者池顯著擴(kuò)大。更關(guān)鍵的是，鞘內(nèi)給藥使病毒載體劑量從體重依賴轉(zhuǎn)為固定劑量，理論上可降低生產(chǎn)成本，為定價調(diào)整創(chuàng)造空間。若能將單價顯著降低，并推動“治愈性療法”醫(yī)保專項預(yù)算進(jìn)度，其市場拐點將顯現(xiàn)。

03

結(jié)語

諾華Itvisma的獲批，撕開了SMA治療的年齡枷鎖。從STEER研究的1.88分HFMSE改善，到鞘內(nèi)注射的安全重構(gòu)，讓基因療法站上了全生命周期的舞臺。它不再只是幸運兒的專利，而是患者真實可觸的選項。

參考來源：

1.藥智數(shù)據(jù)-全球藥物分析系統(tǒng)

2.https://www.novartis.com/news/media-releases/novartis-receives-fda-approval-itvisma-only-gene-replacement-therapy-children-two-years-and-older-teens-and-adults-spinal-muscular-atrophy-sma

3.https://rcastoragev2.blob.core.windows.net/ba49efbc1276043c3cade226aa86d316/PMC9229021.pdf

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