本文轉(zhuǎn)載自醫(yī)脈通神經(jīng)科，原文標(biāo)題《突破失眠治療瓶頸！達(dá)利雷生實現(xiàn)“夜間睡眠+日間功能”雙重改善》。

失眠是一種常見的睡眠障礙，影響著全球約16.2%的成年人群1。根據(jù)匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)（PSQI）或阿森斯失眠量表（AIS）評估結(jié)果顯示，我國普通人群有臨床意義的失眠患病率為15%2。失眠不僅影響人們的工作和生活質(zhì)量，還會增加罹患軀體疾病和精神障礙的風(fēng)險，并引發(fā)一系列公共衛(wèi)生問題3。因此，有效治療失眠對維護患者健康、減輕公共衛(wèi)生負(fù)擔(dān)意義重大。

2025年6月20日，達(dá)利雷生獲中國國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市，用于治療以入睡困難和/或睡眠維持困難為特征的成人失眠患者，為中國失眠患者帶來新的治療策略。與既往失眠治療藥物不同的是，達(dá)利雷生不僅可改善夜間睡眠，對日間功能亦有良好的改善效果。本文就達(dá)利雷生改善夜間睡眠和日間功能的核心臨床數(shù)據(jù)展開詳細(xì)解讀和探討，以期為臨床實踐提供參考！

立足臨床：

改善日間功能對于失眠管理至關(guān)重要

失眠引起的日間功能受損主要包括疲勞、情緒低落或易激惹、軀體不適、認(rèn)知障礙、焦慮情緒等2，不僅顯著降低患者的生活質(zhì)量，還可能導(dǎo)致工作效率下降、交通事故和死亡率增加等一系列公共衛(wèi)生問題3。目前，持續(xù)的日間功能損害已被列入失眠障礙診斷的必要條件之一4。國內(nèi)外指南/共識也明確指出，日間功能改善是失眠治療的總體目標(biāo)之一2,3,5。

然而，臨床實踐中，傳統(tǒng)失眠治療藥物卻難以滿足改善日間功能的需求，存在明顯局限性。一方面，大部分苯二氮?受體激動劑（BZRAs）類藥物都會干擾睡眠結(jié)構(gòu)，而受試者睡眠結(jié)構(gòu)受到干擾會導(dǎo)致睡眠缺乏恢復(fù)感，并與次日日常活動能力受損相關(guān)6；另一方面，苯二氮?類和非苯二氮?類藥物會給失眠患者帶來日間思睡、運動功能減退、記憶和情緒障礙、焦慮等負(fù)面影響，進而加重日間功能負(fù)擔(dān)7,8。因此，臨床上亟需既能改善睡眠維持，又能提升日間功能的失眠治療藥物。

日夜兼修：

達(dá)利雷生實現(xiàn)“夜間睡眠+日間功能”雙改善

目前的失眠治療方法大多是探究其對睡眠影響的研究，很少有數(shù)據(jù)表明失眠治療后日間功能的改善9；而達(dá)利雷生是目前最新歐洲指南推薦的唯一能改善日間功能的雙食欲素受體拮抗劑（DORAs）10，其改善日間功能的療效已獲得國際大樣本量Ⅲ期臨床研究支持。

達(dá)利雷生的國際多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照Ⅲ期臨床研究由斯坦福醫(yī)學(xué)院睡眠科學(xué)與醫(yī)學(xué)中心牽頭，涵蓋全球17個國家、156個醫(yī)學(xué)中心的1854例失眠癥患者11。其中，930例參與者被隨機分配至研究1中的達(dá)利雷生25mg組（n=310）、達(dá)利雷生50mg組（n=310）或安慰劑組（n=310）。與以往失眠臨床試驗不同的是，達(dá)利雷生國際Ⅲ期研究創(chuàng)新性地采用了“失眠日間癥狀及影響問卷量表（IDSIQ）”評估了失眠患者的日間功能（該量表是首個經(jīng)美國FDA指南驗證批準(zhǔn)的由患者自評的日間功能評估工具，主要關(guān)注日間功能的“思睡”、“警覺/認(rèn)知”和“情緒”三大關(guān)鍵領(lǐng)域狀況），并將日間功能恢復(fù)作為重要的療效指標(biāo)之一11,12。結(jié)果顯示：

▌國際Ⅲ期研究：達(dá)利雷生顯著改善失眠患者夜間睡眠+日間功能，實現(xiàn)24小時獲益

與安慰劑相比，達(dá)利雷生50mg治療3個月時，患者入睡后覺醒時間（WASO）較基線顯著降低，最小二乘均值（LSM）差異為?18.3min（95CI%：?23.9~?12.7，P<0.0001）；持續(xù)睡眠潛伏期（LPS）較基線顯著縮短，LSM差異為?11.7min（95CI%：?16.3~?7.0，P<0.0001）；自我報告的總睡眠時間（TST）較基線顯著增加，LSM差異為19.8min（95CI%：10.6~28.9，P<0.0001）；IDSIQ嗜睡領(lǐng)域評分較基線顯著降低，LSM差異為-1.9（95CI%：-2.9~-0.9，P=0.0002）；IDSIQ情緒域、警覺性/認(rèn)知域及總分較安慰劑均有統(tǒng)計學(xué)差異（P≤均0.0005）11。

圖1 達(dá)利雷生50mg顯著縮短入睡時間并改善睡眠維持

圖2 達(dá)利雷生50mg在3個月內(nèi)持續(xù)改善所有IDSIQ領(lǐng)域評分和總分

在安全性方面，達(dá)利雷生50mg治療3個月整體安全性良好，不良事件發(fā)生率與安慰劑相當(dāng)（50mg vs. 安慰劑：38% vs. 34%），因不良事件導(dǎo)致停藥比例低于安慰劑，且嗜睡（50mg vs. 安慰劑：2% vs. 2%）發(fā)生率與安慰劑相同，跌倒（50mg vs. 安慰劑：＜1% vs. 3%）發(fā)生率甚至低于安慰劑，提示達(dá)利雷生或成為老年失眠患者的安心之選。

▌國際Ⅲ期拓展研究：達(dá)利雷生治療1年持續(xù)改善夜間睡眠和日間功能，且安全性良好

與安慰劑相比，達(dá)利雷生50mg治療1年，患者自我報告的總睡眠時間（sTST）較基線增加幅度、以及IDSIQ總分和各領(lǐng)域分較基線降低幅度，在整個擴展期內(nèi)均更大。在安全性方面，達(dá)利雷生長期耐受性良好，治療期間未出現(xiàn)新的安全事件信號；TEAEs的總發(fā)生率和嚴(yán)重程度在各組間相似（35%-40%），大多為輕度/中度（91.2%），SAE的發(fā)生率均<5.5%；長期給藥后，直接停藥未產(chǎn)生戒斷相關(guān)體征或癥狀，也未觀察到任何反跳性失眠13。

圖3 達(dá)利雷生50mg治療1年持續(xù)改善sTST

圖4 達(dá)利雷生50mg治療1年持續(xù)改善IDSIQ

探本溯源：

剖析達(dá)利雷生改善日間功能的核心密碼

改善日間功能受損（包括身體、心理、精神方面的損害）是失眠患者的主要醫(yī)療訴求之一。然而，當(dāng)前大部分失眠治療藥物會導(dǎo)致日間功能進一步惡化12。在此背景下，達(dá)利雷生為何能突出重圍，在改善夜間睡眠的同時，對日間功能亦展現(xiàn)出良好的改善效果？

一方面，與傳統(tǒng)鎮(zhèn)靜催眠藥物通過誘導(dǎo)大腦全面鎮(zhèn)靜來促進睡眠不同的是，達(dá)利雷生作為一種雙食欲素受體拮抗劑，對食欲素1受體（OX1R）和食欲素2受體（OX2R）具有同等較強親和力，可通過阻斷食欲素系統(tǒng)，抑制過度覺醒。這一作用機制使其在促進睡眠、改善睡眠維持的同時，不改變各睡眠階段的時間占比，能保持正常睡眠結(jié)構(gòu)。此外，OX1R表達(dá)于去甲腎上腺素能神經(jīng)元，因此，達(dá)利雷生還可能通過抑制失眠患者特有的慢性交感神經(jīng)過度興奮實現(xiàn)日間功能改善12。

另一方面，達(dá)利雷生無次日晨起嗜睡的特點，與其具備更符合人體正常睡眠周期的藥代動力學(xué)特征相關(guān)：即口服吸收迅速，給藥后1-2h即可達(dá)血藥濃度峰值，約8小時達(dá)終末消除半衰期，代謝產(chǎn)物均為無活性產(chǎn)物，且重復(fù)給藥后無臨床相關(guān)性的藥物蓄積。這一特征使其在實現(xiàn)夜間睡眠改善的同時，有效避免了次日殘留，進一步助力患者日間功能改善12。

長期以來，考慮到苯二氮?類等傳統(tǒng)鎮(zhèn)靜催眠藥物可能存在的次日殘留鎮(zhèn)靜作用，次日晨起嗜睡一直被作為失眠藥物的安全性終點進行評估。然而，在達(dá)利雷生的國際Ⅲ期研究中發(fā)現(xiàn)，隨著達(dá)利雷生劑量的增加，次日晨起嗜睡隨之減輕，有學(xué)者表明“嗜睡通常作為抗失眠藥物的不良事件被觀察分析，而對于達(dá)利雷生，次日嗜睡的改善可以作為療效終點進行評估”14。

總結(jié)

達(dá)利雷生作為新型雙食欲素受體拮抗劑，通過精準(zhǔn)靶向食欲素系統(tǒng)的創(chuàng)新作用模式、以及更符合人體正常睡眠周期的藥代動力學(xué)特征，不僅能在不改變睡眠結(jié)構(gòu)的前提下，助力患者入睡和保持睡眠，還能同步改善日間功能，更契合國內(nèi)外指南對失眠治療“兼顧夜間睡眠與日間功能”雙改善的核心要求。隨著達(dá)利雷生在國內(nèi)獲批上市，其將有效填補傳統(tǒng)失眠治療的臨床空白，為我國廣大失眠患者提供全新的治療方案，助力更多患者實現(xiàn)“夜間安睡、日間高效”的健康目標(biāo)，推動我國失眠管理從“單純改善睡眠”向“全面提升生活質(zhì)量”的新階段邁進！

僅供醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人士閱讀

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文章來源：轉(zhuǎn)自醫(yī)脈通神經(jīng)科