生物力學(xué)改變是造血干細(xì)胞（HSCs）衰老過程中再生能力下降的原因之一。RhoA 是機(jī)械信號(hào)傳導(dǎo)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，但其在干細(xì)胞衰老過程中機(jī)械轉(zhuǎn)導(dǎo)中的作用尚不明確。

2025年11月24日，來自巴塞羅那 Bellvitge 生物醫(yī)學(xué)研究所的研究團(tuán)隊(duì)在Nature Aging雜志發(fā)表題為“Targeting RhoA nuclear mechanoactivity rejuvenates aged hematopoietic stem cells”的文章。

該研究發(fā)現(xiàn)，衰老的 HSCs 會(huì)承受著更高的核膜張力，而降低 RhoA 活性可以降低衰老 HSCs的核膜張力，改善衰老狀態(tài)。

此外，抑制 RhoA 可通過上調(diào) Klf4 的表達(dá)和轉(zhuǎn)錄活性，從而改善衰老造血干細(xì)胞的再生能力和體內(nèi)淋巴/髓系分化。

研究人員首先探究了衰老造血干細(xì)胞中的 RhoA 活性是否發(fā)生改變，發(fā)現(xiàn)與年輕小鼠中分離出造血干細(xì)胞相比，老年小鼠分離的 HSC 的 RhoA 活性顯著上調(diào)，而 RhoA抑制劑（Ri）處理則顯著降低了老年 HSC 中RhoA 的水平，表明 HSC 中 RhoA 在衰老過程中會(huì)被激活。

緊接著，研究人員利用圖像分析算法從 DAPI 染色的 HSC 細(xì)胞核的三維共聚焦圖像中提取形態(tài)計(jì)量學(xué)和熒光強(qiáng)度特征并進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn) RhoA 抑制劑可恢復(fù)衰老HSC中DAPI高表達(dá)區(qū)域。

進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，衰老造血干細(xì)胞中 H3K9 甲基化水平會(huì)降低，導(dǎo)致細(xì)胞核拉伸，進(jìn)而增加 RhoA 活化并加速 HSCs 衰老。值得注意的是，RhoA 抑制劑可以恢復(fù)衰老 HSCs 中 H3K9 的甲基化水平。

接下來，研究人員探究了 Ri 處理后衰老 HSC 的轉(zhuǎn)錄變化，重點(diǎn)關(guān)注了少數(shù)上調(diào)基因：Klf4、Klf6和Klf2。機(jī)制上，RhoA 抑制可上調(diào) Klf4 的表達(dá)和轉(zhuǎn)錄活性，從而改善衰老造血干細(xì)胞的再生能力和體內(nèi)淋巴/髓系分化。

最后，研究人員進(jìn)行非競爭性移植實(shí)驗(yàn)，將衰老 Ri 處理組 HSC 移植到年輕的免疫缺陷小鼠和Kit W-41J突變小鼠（NBSGW）體內(nèi)，比較其與年輕和衰老對(duì)照組干細(xì)胞的再生能力。值得注意的是，經(jīng) Ri 處理的老年 HSC 在移植終點(diǎn)時(shí)的植入情況與年輕 HSC 相似，并且與老年對(duì)照 HSC 相比，其外周血再生能力顯著增強(qiáng)。這些數(shù)據(jù)表明，抑制 RhoA 活性可改善衰老 HSC 的功能。

綜上所述，該研究揭示了一條內(nèi)在的 RhoA 依賴性機(jī)械信號(hào)通路，該通路可作為藥物靶點(diǎn)以恢復(fù)衰老干細(xì)胞的功能。

參考文獻(xiàn)：

https://www.nature.com/articles/s43587-025-01014-w