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聚焦早診早治，構(gòu)建篩查診斷-全程干預(yù)的精準(zhǔn)診療體系。

低堿性磷酸酶癥（HPP），是一種以骨骼礦化障礙及牙齒脫落、體內(nèi)堿性磷酸酶（ALP）水平反常性減低為特征的罕見單基因遺傳性疾病[1]，2018年被我國《第一批罕見病目錄》收錄其中，因其患病率低、臨床表現(xiàn)異質(zhì)性強(qiáng)，臨床誤診誤治現(xiàn)象較為普遍。為提升臨床醫(yī)務(wù)人員對(duì)該病的認(rèn)知與診療水平，本文特別邀請(qǐng)北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科夏維波教授，從疾病本質(zhì)、篩查診斷、鑒別要點(diǎn)及治療進(jìn)展等方面進(jìn)行系統(tǒng)梳理與解讀。

一、疾病本質(zhì)與臨床特征：罕見性與全年齡、多系統(tǒng)受累并存

夏維波教授強(qiáng)調(diào)，HPP被界定為罕見病主要基于兩大關(guān)鍵因素：其一，客觀患病率極低，全球預(yù)測患病率約為17.6/100,000[2]，不同地區(qū)存在差異，加拿大等地區(qū)報(bào)道患病率相對(duì)較高，而我國目前尚無明確流行病學(xué)數(shù)據(jù)；其二，臨床表現(xiàn)高度異質(zhì)性，癥狀跨越多系統(tǒng)，易與佝僂病、骨質(zhì)疏松癥等常見疾病混淆，導(dǎo)致大量患者延誤診治，進(jìn)一步凸顯其“罕見”帶來的診療挑戰(zhàn)。

從本質(zhì)上講，HPP是編碼組織非特異性堿性磷酸酶的ALPL基因發(fā)生致病性突變。夏維波教授指出，目前已發(fā)現(xiàn)400余種ALPL基因突變類型，呈常染色體顯性或隱性遺傳模式——隱性遺傳患者病情通常更重、發(fā)病更早，顯性遺傳患者因僅單鏈基因突變，癥狀相對(duì)輕微?；蛲蛔儗?dǎo)致體內(nèi)ALP活性顯著下降，使其底物（無機(jī)焦磷酸鹽、磷酸吡哆醛等）異常蓄積，進(jìn)而引起骨礦化障礙，并導(dǎo)致多個(gè)器官受累[3]。

HPP發(fā)病貫穿全生命周期，根據(jù)起病年齡和臨床表現(xiàn)可分為五大類，疾病負(fù)擔(dān)隨年齡增長逐漸加重[1,4]：

• 圍產(chǎn)期型：出生前后即出現(xiàn)嚴(yán)重骨礦化減少，多為致死型；

• 嬰兒型（<6個(gè)月）：以納差、衰弱、顱縫早閉、骨骼礦化減少、呼吸功能異常為主要表現(xiàn)；

• 兒童型（6月~18歲）：核心癥狀包括乳牙過早脫落、矮身材、佝僂病表現(xiàn)、骨痛及反復(fù)骨折；

• 成人型（>18歲）：常見牙齒異?；蚬擒浕Y、反復(fù)骨折、骨骼關(guān)節(jié)疼痛、肌無力，易與普通骨質(zhì)疏松癥混淆；

• 牙型：表現(xiàn)為牙齒早脫或嚴(yán)重齲齒。

夏維波教授特別提醒，HPP患者常出現(xiàn)周身疼痛、肌肉無力、活動(dòng)受限等癥狀，嚴(yán)重影響健康相關(guān)生命質(zhì)量[5]，且因疾病認(rèn)知不足，誤診誤治進(jìn)一步加重患者及家庭的醫(yī)療負(fù)擔(dān)。

二、篩查與診斷：

以“低ALP”為核心線索

“HPP的臨床表現(xiàn)較為復(fù)雜，似乎讓我們很為難，但事實(shí)上來講，這一類疾病的篩查并不難?！毕木S波教授指出，其關(guān)鍵在于重視臨床常規(guī)生化檢查中的ALP指標(biāo)。臨床工作中，只要在肝功能或大生化檢測中發(fā)現(xiàn)ALP水平降低，就應(yīng)警惕HPP的可能。但需注意，ALP降低并非HPP特有，需排除肝功能異常、雙磷酸鹽或地舒單抗等骨轉(zhuǎn)換抑制藥物的影響，結(jié)合患者病史及其他臨床表現(xiàn)綜合判斷。

關(guān)于HPP的診斷，國際上普遍采用“2個(gè)主要標(biāo)準(zhǔn)，或1個(gè)主要標(biāo)準(zhǔn)和2個(gè)次要標(biāo)準(zhǔn)”的組合模式[6]：

• 成人診斷：主要標(biāo)準(zhǔn)包括ALPL基因致病性/可能致病性突變、ALP底物（無機(jī)焦磷酸鹽/磷酸吡哆醛等）升高、非典型股骨骨折、復(fù)發(fā)性跖骨骨折；次要標(biāo)準(zhǔn)包括骨折愈合不良、慢性肌肉骨骼疼痛、早期無創(chuàng)性牙齒脫落、軟骨鈣質(zhì)沉著、腎鈣質(zhì)沉著。

• 兒童診斷：主要標(biāo)準(zhǔn)為ALPL基因致病性/可能致病性突變、ALP底物升高、乳牙過早脫落、X線提示佝僂病表現(xiàn)；次要標(biāo)準(zhǔn)包括身材矮小/生長緩慢、運(yùn)動(dòng)發(fā)育里程碑延遲、顱縫早閉、腎鈣質(zhì)沉著、維生素B6反應(yīng)性癲癇發(fā)作。

夏維波教授補(bǔ)充，基因檢測可輔助分子診斷，但非必需，核心診斷依據(jù)仍是“ALP特異性降低”（需根據(jù)年齡和性別校正參考范圍）。

此外，夏維波教授表示，HPP誤診風(fēng)險(xiǎn)較高，需重點(diǎn)與營養(yǎng)性佝僂病、骨軟化癥、骨質(zhì)疏松癥等鑒別，通過對(duì)比ALP水平、鈣磷代謝指標(biāo)及特異性癥狀可有效區(qū)分。

三、治療策略：

早診早治與精準(zhǔn)干預(yù)結(jié)合

夏維波教授提出，HPP治療需遵循“早診早治、精準(zhǔn)干預(yù)、綜合管理”三大原則，核心目標(biāo)是改善骨骼礦化障礙、緩解臨床癥狀、減少多系統(tǒng)并發(fā)癥、恢復(fù)運(yùn)動(dòng)及日常生活能力，最終降低長期致殘率和死亡率。治療需根據(jù)患者發(fā)病年齡、分型及病情嚴(yán)重程度，制定個(gè)體化方案，實(shí)現(xiàn)分型管理與全程干預(yù)。

長久以來，HPP的治療以對(duì)癥支持為主，比如骨折后進(jìn)行髓內(nèi)固定手術(shù)，重癥嬰幼兒出現(xiàn)胸廓畸形、呼吸衰竭時(shí)給予機(jī)械輔助通氣等；而傳統(tǒng)使用的鈣劑或維生素D，可能誘發(fā)高鈣血癥、高尿鈣等并發(fā)癥，治療效果有限，無法從根本上阻止疾病進(jìn)展。

酶替代治療的出現(xiàn)或能改變這一局面。夏維波教授指出，該療法通過補(bǔ)充患者體內(nèi)缺乏的ALP，直接分解蓄積的底物，恢復(fù)正常骨礦化過程，是針對(duì)病因的靶向治療。當(dāng)前，新一代酶替代療法臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，期待該治療方法能夠改變我國HPP患者“無藥可治”的困境。

四、總結(jié)

HPP作為一種累及多系統(tǒng)的罕見遺傳性疾病，“低ALP”是其核心診斷線索，臨床醫(yī)務(wù)人員需提高對(duì)該指標(biāo)的警惕性，結(jié)合分型特點(diǎn)與鑒別診斷要點(diǎn)減少誤診誤治。酶替代療法作為特異性治療手段，有望為患者帶來更多治療希望。

參考文獻(xiàn)：

[1]罕見病診療指南2019年版

[2]Tornero C, et al. Orphanet J Rare Dis. 2020;15(1):51.

[3]Alberts B,et al. Molecular Biology of the Cell. 5th ed. New York: Garland Science; 2008:329–410.

[4]Szabo SM et al. Orphanet J Rare Dis. 2019;14:85-93 (systematic review of 268 HPP case reports).

[5]Dahir KM et al. Front Endocrinol. 2023;14:1138599.

[6]Khan AA, et al. Osteoporosis Int. 2024;35:431-438.

專家簡介

夏維波教授

• 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院 內(nèi)分泌科主任
  

• 兼任中華醫(yī)學(xué)會(huì)骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會(huì)前任主任委員
  

• 中華預(yù)防醫(yī)學(xué)會(huì)健康傳播分會(huì)主任委員
  

• 中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌分會(huì)候任主委
  

• 中華醫(yī)學(xué)會(huì)理事
  

• 中國醫(yī)師協(xié)會(huì)內(nèi)分泌代謝科醫(yī)師分會(huì)副會(huì)長
  

• 北京醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌分會(huì)候任主任委員
  

• 承擔(dān)多項(xiàng)國家級(jí)科研課題

• 曾獲得國家科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)、華夏科技進(jìn)步一等獎(jiǎng)、教育部高?？萍歼M(jìn)步二等獎(jiǎng)等。

本文受訪專家：夏維波教授

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