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RNA 序列設(shè)計(jì)與蛋白質(zhì) - DNA 結(jié)合特異性預(yù)測均可被視為核酸逆折疊問題，即在給定核酸或核酸 - 蛋白質(zhì)復(fù)合物固定三維結(jié)構(gòu)的前提下，尋找最可能的核酸序列。

雖然已有研究針對特定任務(wù)開發(fā)工具，但目前尚未出現(xiàn)統(tǒng)一的深度學(xué)習(xí)模型來解決核酸逆折疊問題。單一模型將能利用規(guī)模更大、更多樣化的訓(xùn)練數(shù)據(jù)集，并具備更廣泛的應(yīng)用范圍。

最近，華盛頓大學(xué)大衛(wèi)?貝克（David Baker）團(tuán)隊(duì)等提出假設(shè)：基于深度學(xué)習(xí)的統(tǒng)一核酸逆折疊模型可協(xié)同解決上述兩類問題，通過聯(lián)合訓(xùn)練兩類任務(wù)中的異構(gòu)數(shù)據(jù)集獲得潛在優(yōu)勢，并顯著拓展應(yīng)用邊界。

研究團(tuán)隊(duì)據(jù)此假設(shè)提出核酸消息傳遞神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（Nucleic Acid MPNN，NA-MPNN），采用統(tǒng)一生物聚合物圖表示方法處理蛋白質(zhì)、DNA 和 RNA。

論文地址：https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2025.10.03.679414v2

NA-MPNN 在 RNA 序列設(shè)計(jì)和固定對接蛋白質(zhì) - DNA 特異性預(yù)測任務(wù)上優(yōu)于現(xiàn)有方法，預(yù)計(jì)將在從頭 RNA 結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)與 DNA 結(jié)合特異性預(yù)測領(lǐng)域發(fā)揮廣泛作用。

NA-MPNN

大衛(wèi)?貝克（David Baker）團(tuán)隊(duì)此前開發(fā)的蛋白質(zhì)序列設(shè)計(jì)方法 ProteinMPNN，解決了蛋白質(zhì)逆折疊問題。團(tuán)隊(duì)推斷可通過擴(kuò)展 ProteinMPNN 使其能計(jì)算核酸骨架，從而開發(fā)通用生物聚合物序列設(shè)計(jì)（逆折疊）網(wǎng)絡(luò)。

ProteinMPNN 采用以殘基為節(jié)點(diǎn)的圖神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)架構(gòu)，但其節(jié)點(diǎn)僅支持蛋白質(zhì)殘基。而在新模型 NA-MPNN 中，節(jié)點(diǎn)可包含蛋白質(zhì)殘基、DNA 或 RNA 堿基，節(jié)點(diǎn)間連接支持蛋白質(zhì) - 蛋白質(zhì)、核酸 - 核酸及蛋白質(zhì) - 核酸三類。

NA-MPNN 沿用 ProteinMPNN 的策略，采用殘基標(biāo)簽平滑技術(shù)降低模型過自信，編碼器與解碼器架構(gòu)與 ProteinMPNN 和 LigandMPNN 保持一致。

在架構(gòu)層面，NA-MPNN 與 ProteinMPNN 存在兩點(diǎn)主要差異。

首先，每個(gè)殘基節(jié)點(diǎn)采用顯式聚合物類型 one-hot 編碼（蛋白質(zhì) / DNA/RNA）作為初始特征，取代了零值初始化方案。

其次，token 表經(jīng)擴(kuò)展后統(tǒng)一表征核酸：每種典型堿基的脫氧核糖與核糖形式共享單一 token（DA/A、DC/C、DG/G、DT/U），并增設(shè)未知核酸 token（DX/RX）。這促進(jìn)了 DNA 與 RNA 語境間的交叉學(xué)習(xí)，在 NA-MPNN 不涉及側(cè)鏈化學(xué)信息的前提下顯得尤為珍貴，實(shí)驗(yàn)表明該設(shè)計(jì)提升了驗(yàn)證集的序列恢復(fù)率。

盡管 NA-MPNN 采用統(tǒng)一圖架構(gòu)處理所有聚合物（蛋白質(zhì) / DNA/RNA），但研究團(tuán)隊(duì)訓(xùn)練了兩種任務(wù)專用模型：面向骨架約束序列設(shè)計(jì)的設(shè)計(jì)模型，以及用于固定對接蛋白質(zhì) - DNA 結(jié)合偏好的特異性模型。兩類模型均采用逐位置交叉熵優(yōu)化，但監(jiān)督目標(biāo)不同。設(shè)計(jì)模型以晶體學(xué)序列為監(jiān)督目標(biāo)，特異性模型則以經(jīng)驗(yàn)位置概率矩陣為監(jiān)督目標(biāo)。

模型效果

NA-MPNN 為骨架條件化 RNA 序列設(shè)計(jì)領(lǐng)域樹立了新標(biāo)準(zhǔn)。在給定 RNA 結(jié)構(gòu)的情況下，NA-MPNN 能穩(wěn)定恢復(fù) 60.5% 的天然堿基身份，且通過 RibonanzaNet 和 AlphaFold 3 對 NA-MPNN 生成的序列進(jìn)行結(jié)構(gòu)預(yù)測，預(yù)測出的二三級結(jié)構(gòu)，比 gRNAde 與 RhoDesign 的結(jié)果更接近輸入結(jié)構(gòu)。

NA-MPNN 還與基于擴(kuò)散過程的蛋白質(zhì)核酸骨架生成器 RFDpoly 相結(jié)合，成功從頭設(shè)計(jì)了經(jīng)電子顯微鏡驗(yàn)證具有預(yù)期二三級折疊的 RNA 及蛋白質(zhì) - DNA 復(fù)合物，彰顯了該模型在正向大分子工程工作流中的實(shí)用價(jià)值。

在蛋白質(zhì) - DNA 結(jié)合特異性預(yù)測方面，NA-MPNN 在固定對接蛋白質(zhì) - DNA 特異性預(yù)測中達(dá)到頂尖精度。在 RFNA/RFAA 蒸餾復(fù)合物實(shí)驗(yàn) PPM 數(shù)據(jù)集上，盡管僅依據(jù)骨架坐標(biāo)且忽略蛋白質(zhì)側(cè)鏈原子，NA-MPNN 仍較 DeepPBS 顯著降低了平均絕對誤差與交叉熵的中位數(shù)。這種側(cè)鏈無關(guān)的建模方式避免了目標(biāo) DNA 序列信息泄露，從而為 DNA 結(jié)合蛋白設(shè)計(jì)提供了嚴(yán)格的早期篩選方案。

研究團(tuán)隊(duì)預(yù)計(jì) NA-MPNN 將成為轉(zhuǎn)錄因子研發(fā)流程中的重要組成部分，實(shí)現(xiàn)快速、結(jié)構(gòu)感知的特異性譜篩選，而無需承擔(dān)側(cè)鏈采樣的計(jì)算開銷。

總的來說，NA-MPNN 為 RNA 序列設(shè)計(jì)與蛋白質(zhì) - DNA 結(jié)合特異性預(yù)測提供了穩(wěn)健高效的工具，預(yù)計(jì)該模型將在下一代人工 RNA 分子、轉(zhuǎn)錄因子及基因組工程工具的創(chuàng)制中發(fā)揮廣泛作用。