撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

利用人類多能干細(xì)胞（hPSC）創(chuàng)建跨物種嵌合體，為模擬人類發(fā)育和生成供體器官提供了前景廣闊的策略，然而，人類細(xì)胞在其他物種中的整合效率低下，這也成為創(chuàng)建跨物種嵌合體面臨的主要障礙。

目前改善人源細(xì)胞嵌合率的努力，多集中于對(duì)供體 hPSC 進(jìn)行基因改造，而對(duì)宿主進(jìn)行調(diào)控的研究仍然不足。

2025 年 11 月 24 日，德克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心吳軍團(tuán)隊(duì)與基因組多維解析技術(shù)全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室/華大生命科學(xué)研究院顧穎團(tuán)隊(duì)合作（胡瑩瑩、孫海汐為論文共同第一作者），在國(guó)際頂尖學(xué)術(shù)期刊Cell上發(fā)表了題為：RNA innate immunity constitutes a barrier for interspecies chimerism 的研究論文。

該研究首次發(fā)現(xiàn)，在人類和小鼠的多能干細(xì)胞共培養(yǎng)中，通過(guò)“隧道納米管”（ Tunneling Nanotube，TNT ）結(jié)構(gòu)進(jìn)行的跨物種RNA交換，可激活小鼠細(xì)胞的 RNA 先天免疫通路，進(jìn)而通過(guò)“細(xì)胞競(jìng)爭(zhēng)”清除人類細(xì)胞。

該研究進(jìn)一步證實(shí)，敲除通路關(guān)鍵蛋白MAVS能夠削弱小鼠細(xì)胞競(jìng)爭(zhēng)力，在不修飾人類細(xì)胞的情況下，顯著提升人類多能干細(xì)胞在小鼠胚胎中的存活率和嵌合率。這一發(fā)現(xiàn)揭示了物種間屏障和細(xì)胞競(jìng)爭(zhēng)的新機(jī)制，證明了靶向抑制宿主免疫通路是提高動(dòng)物體內(nèi)的人類細(xì)胞嵌合率的有效策略，為再生醫(yī)學(xué)提供了更具安全性的“宿主改造”新范式。

該研究的核心發(fā)現(xiàn)：

• 與人類多能干細(xì)胞共培養(yǎng)會(huì)觸發(fā)小鼠多能干細(xì)胞的 RNA 先天免疫反應(yīng)；

• Mavs

  基因的敲除削弱了小鼠多能干細(xì)胞的競(jìng)爭(zhēng)力，提高了人類多能干細(xì)胞的存活率；

• Mavs

  缺陷型小鼠胚胎可提高人類多能干細(xì)胞在其體內(nèi)的存活率和嵌合率；

• 物種間多能干細(xì)胞共培養(yǎng)，可實(shí)現(xiàn)直接的、接觸依賴的水平 RNA 轉(zhuǎn)移。

在科幻作品中，我們經(jīng)?？吹桨肴税氆F的嵌合體生物。如今，科學(xué)家正在實(shí)驗(yàn)室中將這一想象變?yōu)楝F(xiàn)實(shí)——通過(guò)將人類干細(xì)胞注入動(dòng)物胚胎，培育出含有人類細(xì)胞的跨物種嵌合體。這一技術(shù)有望在未來(lái)解決器官移植短缺的難題。

然而，該領(lǐng)域長(zhǎng)期面臨一個(gè)主要障礙：人類干細(xì)胞在動(dòng)物胚胎中存活率極低。大多數(shù)研究試圖通過(guò)對(duì)人類干細(xì)胞進(jìn)行基因改造來(lái)解決這一問(wèn)題，但成效有限。

意外發(fā)現(xiàn)：共培養(yǎng)觸發(fā)小鼠細(xì)胞“警報(bào)”

在這項(xiàng)新研究中，研究團(tuán)隊(duì)建立了一個(gè)跨物種干細(xì)胞共培養(yǎng)系統(tǒng)，將人類多能干細(xì)胞（hPSC）與小鼠上皮干細(xì)胞一起培養(yǎng)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，人類細(xì)胞很快被小鼠細(xì)胞“淘汰”——這一現(xiàn)象被稱為“細(xì)胞競(jìng)爭(zhēng)”。

通過(guò)基因測(cè)序，研團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，共培養(yǎng)的小鼠細(xì)胞中有 422 個(gè)基因表達(dá)異?；钴S，其中最突出的是 RLR 通路相關(guān)基因。RLR 通路是細(xì)胞抵御 RNA 病毒入侵的重要免疫機(jī)制，當(dāng)檢測(cè)到外來(lái) RNA 時(shí)，會(huì)啟動(dòng)抗病毒反應(yīng)。

也就是說(shuō)，小鼠細(xì)胞把來(lái)自人類細(xì)胞的 RNA 當(dāng)成了病毒 RNA，啟動(dòng)了免疫防御機(jī)制，進(jìn)而清除了人類細(xì)胞。

機(jī)制揭秘：細(xì)胞間的水平 RNA 轉(zhuǎn)移

那么，小鼠細(xì)胞是如何檢測(cè)到人類 RNA 的呢？研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步探索發(fā)現(xiàn)，小鼠細(xì)胞通過(guò)“隧道納米管”（Tunneling Nanotube，TNT）直接從人類細(xì)胞中“竊取” RNA。

RNA 測(cè)序數(shù)據(jù)顯示，共培養(yǎng)的小鼠細(xì)胞中含有少量來(lái)自人類細(xì)胞的 RNA，而在不直接接觸的共培養(yǎng)體系中，這種現(xiàn)象幾乎不存在。通過(guò)高分辨率顯微鏡，研究團(tuán)隊(duì)直接觀察到了 RNA 通過(guò)“隧道納米管”從人類細(xì)胞轉(zhuǎn)移到小鼠細(xì)胞的過(guò)程。

這種細(xì)胞間的 RNA 轉(zhuǎn)移是非選擇性的，就像在兩個(gè)細(xì)胞之間進(jìn)行的隨機(jī)信息交換。

關(guān)鍵突破：敲除 MAVS 可大幅提升人類細(xì)胞存活率

MAVS是 RLR 信號(hào)通路中的關(guān)鍵蛋白。研究團(tuán)隊(duì)推測(cè)，如果 RLR 通路確實(shí)是人類細(xì)胞被清除的原因，那么敲除

Mavs

進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)結(jié)果證實(shí)了這一猜想：與正常小鼠胚胎相比，

Mavs

更重要的是，這些人類干細(xì)胞成功整合到了小鼠胚胎的三個(gè)胚層（外胚層、中胚層和內(nèi)胚層）中，成為真正的人-小鼠胚胎嵌合體。此外，通過(guò)抑制“隧道納米管”形成的藥物（L-778123）處理，也觀察到了類似效果，進(jìn)一步驗(yàn)證了該機(jī)制的可靠性。

應(yīng)用前景：器官再生領(lǐng)域的曙光

這項(xiàng)研究不僅揭示了跨物種嵌合的新機(jī)制，還提出了一種創(chuàng)新策略：通過(guò)改造宿主胚胎而非人類供體細(xì)胞來(lái)提高嵌合效率。

傳統(tǒng)方法需要對(duì)人類干細(xì)胞進(jìn)行基因改造，這可能會(huì)帶來(lái)安全風(fēng)險(xiǎn)。而該研究帶來(lái)了全新方法——對(duì)動(dòng)物胚胎進(jìn)行改造，為未來(lái)的再生醫(yī)學(xué)應(yīng)用提供了更安全的路徑。這一定向宿主改造策略與解決其他物種屏障的方法相結(jié)合，有望實(shí)現(xiàn)在動(dòng)物體內(nèi)（例如豬）培育人類器官的最終目標(biāo)。

這項(xiàng)突破性發(fā)現(xiàn)不僅推動(dòng)了基礎(chǔ)科學(xué)的發(fā)展，也為解決器官移植短缺這一全球性難題帶來(lái)了新希望。未來(lái)，或許能夠通過(guò)動(dòng)物體內(nèi)定制用于移植的器官，挽救更多人類生命。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(25)01244-9