1.樊嘉院士團隊發(fā)現(xiàn)聯(lián)合免疫治療新靶點

2025年11月17日，復旦大學附屬中山醫(yī)院樊嘉院士、楊欣榮教授團隊在Nature Communications發(fā)表了題為“Targeting tumor-intrinsic BCL9 reverses immunotherapy resistance by eliciting macrophage-mediated phagocytosis and antigen presentation”的最新研究成果。

這項研究聚焦于克服腫瘤免疫治療耐藥這一臨床難題，揭示了腫瘤細胞內源因子BCL9的關鍵作用。傳統(tǒng)上，BCL9被熟知為Wnt/β-連環(huán)蛋白通路的共激活因子，促進腫瘤增殖。然而，本研究發(fā)現(xiàn)了其一個全新的、獨立于經(jīng)典通路的功能：BCL9在腫瘤細胞內構建了一個抑制性的免疫微環(huán)境，是導致免疫療法失效的核心機制之一。

進一步的機制研究表明，靶向抑制腫瘤細胞自身的BCL9，能夠不依賴于直接殺傷腫瘤細胞，而是啟動一種獨特的“再教育”效應。它通過調控特定信號網(wǎng)絡，顯著增強腫瘤相關巨噬細胞的吞噬能力，促使它們有效地識別并吞噬腫瘤細胞。

更重要的是，這一過程同時強力促進了巨噬細胞的抗原提呈功能，從而將腫瘤抗原有效地呈遞給細胞毒性T細胞，最終激活了一條從先天免疫到適應性免疫的完整抗腫瘤回路。

該研究首次闡明了靶向腫瘤內在的BCL9可通過重塑天然免疫來逆轉T細胞功能衰竭，為聯(lián)合免疫治療提供了超越傳統(tǒng)“檢查點”的新策略和強有力的候選靶點。

2.顏寧院士團隊破解電壓門控鈉離子通道快速失活的分子機制

2025年11 月 18 日，深圳醫(yī)學科學院顏寧、清華大學閆創(chuàng)業(yè)團隊聯(lián)合北京大學在浪淘沙預印本平臺發(fā)布了題為“Open-state structure of veratridine-activated human Nav1.7 reveals the molecular choreography of fast inactivation”的最新研究成果。

這項研究利用冷凍電鏡技術，首次解析了人類Nav1.7鈉離子通道在藜蘆定（一種神經(jīng)毒素）激活下處于開放狀態(tài)的高分辨率結構。這一突破性發(fā)現(xiàn)捕捉到了通道在動作電位上升支瞬間的構象，為了解其工作機理提供了關鍵“快照”。

研究最核心的發(fā)現(xiàn)是揭示了快速失活的分子基礎。結構顯示，在通道中央孔域開放的同時，細胞內的III-IV連接片段（充當“失活門”）已經(jīng)發(fā)生了構象變化，并與其受體位點發(fā)生了初步相互作用。這表明，快速失活并非在通道完全開放后才啟動，而是一個與孔道開放協(xié)同進行的、預先編排好的“分子舞蹈”。

這一“門戶耦合”機制解釋了Nav通道如何實現(xiàn)毫秒級的快速、協(xié)同失活，這對于精確控制電信號至關重要。該研究不僅深化了對電壓門控鈉通道基本生理功能的理解，也為針對Nav1.7（一個重要的鎮(zhèn)痛靶點）的藥物設計提供了革命性的結構藍圖。

3.董晨院士團隊發(fā)現(xiàn)癌癥免疫治療新靶點

2025 年 11 月 18 日，西湖大學醫(yī)學院董晨院士團隊在Nature Immunology期刊發(fā)表了題為“Analysis of the three-dimensional genome of exhausted CD8?T cells reveals a critical role of IRF8 in their differentiation and functions in cancer”的最新研究成果。

這項研究通過構建耗竭CD8? T細胞的高分辨率三維基因組圖譜，揭示了其表觀遺傳調控新層面對細胞命運的深刻影響。研究發(fā)現(xiàn)，在耗竭T細胞分化過程中，其染色質三維結構發(fā)生了顯著且特定的重構，這直接影響了關鍵轉錄因子的可及性。

其中，干擾素調節(jié)因子8被鑒定為一個此前未被重視的核心調控分子。三維基因組分析顯示，在耗竭T細胞中，圍繞IRF8基因的染色質環(huán)發(fā)生了特征性變化，使其增強子能夠與啟動子更有效地互動，從而驅動其高表達。

功能上，IRF8并非傳統(tǒng)認知中的輔助角色，而是作為主導性調控樞紐，直接作用于耗竭T細胞特有的基因表達程序，同時抑制其效應功能與記憶潛能。在癌癥模型中，T細胞特異性缺失IRF8可顯著延緩細胞耗竭進程，并增強其抗腫瘤能力。

該研究不僅描繪了耗竭T細胞的三維基因組“藍圖”，更重要的是發(fā)現(xiàn)了IRF8是其分化過程中的一個關鍵表觀遺傳“開關”，為通過靶向表觀遺傳重編程來逆轉T細胞耗竭、改善癌癥免疫療法提供了全新的理論依據(jù)和潛在靶點。

4.黃荷鳳院士揭示PCOS發(fā)病全新機制

2025年11月19日，復旦大學生殖與發(fā)育研究院黃荷鳳院士團隊在Signal Transduction and Targeted Therapy發(fā)表了題為“PKM2-mediated Histone Lactylation Alters Three-dimensional Genomic Architecture in Polycystic Ovary Syndrome”的最新研究成果。

這項研究開創(chuàng)性地揭示了多囊卵巢綜合征中一種新型代謝-表觀遺傳-基因組結構調控軸。研究人員發(fā)現(xiàn)，PCOS患者的顆粒細胞存在顯著的代謝重編程，其關鍵酶PKM2活性升高，導致細胞內乳酸大量累積。

這些過量的乳酸并不僅僅是代謝廢物，而是作為一種前體物質，直接驅動了核心組蛋白上新型翻譯后修飾——乳酸化的發(fā)生。通過高精度染色質構象捕獲技術，該研究首次證實，這種特異的組蛋白乳酸化修飾并非均勻分布，而是富集在染色質拓撲相關結構域的邊界區(qū)域。

這種異常的乳酸化修飾會削弱邊界屏障強度，誘發(fā)三維基因組結構的“泄漏”，導致原本被隔離的染色質區(qū)域發(fā)生異常互作，進而擾亂了與卵泡發(fā)育和激素合成相關關鍵基因（如與雄激素合成相關的基因）的正常表達程序，最終促成PCOS的高雄激素等核心病理特征。

該研究首次將PKM2-乳酸-組蛋白乳酸化-三維基因組失調這一全新通路與PCOS的病因相鏈接，為理解PCOS的發(fā)病機制提供了超越激素水平的全新代謝表觀遺傳視角，并提示PKM2可能成為潛在的治療靶點。

5.宋寶安院士團隊發(fā)現(xiàn)新農(nóng)藥分子靶標

2025年11月16日，貴州大學綠色農(nóng)藥全國重點實驗室宋寶安院士團隊在Molecular Plant Pathology發(fā)表了題為“Interfering Transposable Elements: ISXoo15 Transposase as a First-in-Class Antibacterial Target Against Xanthomonas oryzae pv. oryzae”的最新研究成果。

這項研究提出了一種顛覆性的抗菌策略，通過靶向水稻白葉枯病菌（Xoo）基因組中的干擾性轉座因子——ISXoo15，來精準控制這種毀滅性植物病原體。與傳統(tǒng)抗生素不同，該策略并非直接抑制必需生理功能，而是巧妙地利用其基因組中的“內源性威脅”。

研究人員發(fā)現(xiàn)，ISXoo15的轉座酶在其天然狀態(tài)下因受到精細的轉錄后調控而保持低活性。然而，當通過遺傳或化學手段人為地增強其表達時，會誘發(fā)該轉座子在基因組內發(fā)生災難性的過度跳躍。這種不受控的轉座活動導致了大量插入突變，嚴重破壞細菌的基因組的完整性與穩(wěn)定性，最終通過引發(fā)“遺傳窒息”而高效地抑制細菌生長并致其死亡。

這項研究的關鍵突破在于，研究者證實即使外源施加純化的ISXoo15轉座酶，也能穿透細菌細胞壁并觸發(fā)類似的致死性基因混亂。

這一發(fā)現(xiàn)確立了ISXoo15轉座酶可作為首創(chuàng)新類的抗菌靶標，為開發(fā)新一代精準、環(huán)保的抗菌劑奠定了原理性基礎，其“以子之矛，攻子之盾”的思路，通過激活病原體自身的遺傳不穩(wěn)定因素來實現(xiàn)清除，為植物病害防控開辟了全新路徑。

6.錢前院士團隊成功創(chuàng)制富含“快樂因子”的水稻

2025年11月18日，中國水稻研究所水稻生物育種全國重點實驗室錢前院士團隊在Nature Communications發(fā)表了題為“Engineering hormonal crosstalkto enhanceserotonin/melatonin levels in rice”的最新研究成果。

這項研究開創(chuàng)性地運用合成生物學策略，通過精準“重布線”水稻內源激素網(wǎng)絡來協(xié)同提升兩種重要生物活性物質——血清素和褪黑素的積累。其核心科學突破在于，研究團隊精準識別并重構了連接重要植物激素與血清素/褪黑素合成通路之間的關鍵內源節(jié)點。

具體而言，研究者并非簡單地過量表達合成途徑中的末端酶，而是通過工程化設計一個位于上游的“主控開關”基因。該基因的表達能夠巧妙地擾動植物體內固有的激素信號網(wǎng)絡，從而將生長素或脫落酸等激素的天然波動，轉化為對下游色胺-血清素-褪黑素合成級聯(lián)反應的強力、協(xié)同激活。這種內源放大效應，避免了因外源強表達導致的代謝瓶頸或細胞毒性。

最終，這種通過重編程內源激素對話來驅動目標代謝流的方法，不僅顯著提高了水稻籽粒中這兩種有益神經(jīng)活性分子的積累，還維持了植物的正常生長發(fā)育。

這項研究為功能性農(nóng)產(chǎn)品提供了一個全新的生物工程范式：即通過智能調控生物體內固有的信號網(wǎng)絡來高效、可持續(xù)地富集高價值代謝物，而非進行粗暴的代謝途徑疊加。這標志著作物營養(yǎng)強化策略從“單向灌輸”到“智能調控”的范式轉變。該成果不僅為生產(chǎn)高附加值功能性食品提供了新思路，更展示了一種通過操控內源調控網(wǎng)絡來優(yōu)化復雜代謝性狀的普適性技術平臺。

參考文獻：

1. https://doi.org/10.1038/s41467-025-65945-z

2. https://doi.org/10.65215/pwqkq726

3. https://www.nature.com/articles/s41590-025-02330-4

4. https://www.nature.com/articles/s41392-025-02468-5

5. https://doi.org/10.1111/mpp.70169

6. https://www.nature.com/articles/s41467-025-65067-6

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