12月1日，第38個(gè)“世界艾滋病日”如期而至。而我們與HIV的這場(chǎng)對(duì)抗仍未迎來(lái)終局，全球疾病負(fù)擔(dān)正遭遇數(shù)十年來(lái)最嚴(yán)重的挫折。

聯(lián)合國(guó)艾滋病規(guī)劃署最新報(bào)告顯示，全球現(xiàn)有4080萬(wàn)名HIV感染者，920萬(wàn)人尚未獲得治療，2024年新增感染病例達(dá)130萬(wàn)例。

國(guó)內(nèi)的艾滋病感染態(tài)勢(shì)同樣復(fù)雜且嚴(yán)峻。盡管整體仍處于低流行水平，但核心數(shù)據(jù)變化值得警惕：截至2024年6月，全國(guó)現(xiàn)存活HIV感染者已達(dá)132.9萬(wàn)例，1990年死亡人數(shù)僅71例的數(shù)字，到2021年已增至693例，死亡率從0.02/10萬(wàn)攀升至0.30/10萬(wàn)。

從1983年人類首次認(rèn)清HIV的真面目開始，醫(yī)學(xué)界就從未停止過攻克之路。但這場(chǎng)跨越半個(gè)世紀(jì)的戰(zhàn)役，極度考驗(yàn)醫(yī)學(xué)技術(shù)的持續(xù)突破。

時(shí)至今日，一個(gè)核心問題仍擺在全球面前：什么才是攻克艾滋病的正確方式？

/ 01 /疫苗還需努力

預(yù)防疾病，人類總是想當(dāng)然的想到疫苗。

1984年，時(shí)任美國(guó)衛(wèi)生部長(zhǎng)瑪格理特·海克勒在一場(chǎng)新聞發(fā)布會(huì)上宣布，HIV是導(dǎo)致艾滋病的元兇，并樂觀預(yù)測(cè)疫苗在兩年內(nèi)就能面世。

然而，在此后近40年間，從一開始的滅活疫苗、減毒活疫苗，再到蛋白亞單位疫苗、病毒載體疫苗、DNA疫苗等新思路，科學(xué)家嘗試了多種路線，以及不同路線結(jié)合的“聯(lián)合疫苗”，幾千億的研發(fā)費(fèi)用、近百款疫苗，皆未能取得成功。

沒辦法，HIV太過原始、簡(jiǎn)單，以至于它有近乎無(wú)限的變異可能，這也導(dǎo)致了疫苗入局者需要面對(duì)重重挑戰(zhàn)。

和其他疫苗一樣，艾滋病疫苗研發(fā)的關(guān)鍵也是最大難點(diǎn)，在于抗原的選擇。

理想的艾滋病疫苗抗原，應(yīng)該能夠刺激人體產(chǎn)生針對(duì)HIV病毒的中和抗體，以便真正病毒入侵時(shí)，中和抗體能夠和病毒結(jié)合進(jìn)而阻止感染。但這并不容易。

首先，胞膜蛋白的高突變率，使得中和抗體難以發(fā)揮作用。

作為一種逆轉(zhuǎn)錄病毒，HIV以RNA病毒為模板合成DNA。這種逆轉(zhuǎn)錄的遺傳信息流動(dòng)方式，非常容易出錯(cuò)。在逆轉(zhuǎn)錄過程中搞錯(cuò)一兩個(gè)堿基，那是常有的事。

不過，出錯(cuò)對(duì)HIV反而是件好事。這使得病毒非常容易變異，不同艾滋病亞型之間的差異高達(dá)35%，即使在一個(gè)特定的亞型中，包膜蛋白的氨基酸序列差異也可能高達(dá)20%。

而胞膜蛋白恰好是中和抗體的主要目標(biāo)。HIV胞膜蛋白這種超高的“易容術(shù)”，使得中和抗體難以認(rèn)出病毒。

其次，HIV膜蛋白表面的糖蛋白使得中和抗體難以發(fā)揮作用。HIV表面的中和抗體表位，被糖蛋白密集的覆蓋著，這使得中和抗體難以觸碰到HIV表面的結(jié)合位點(diǎn)。簡(jiǎn)單來(lái)說，HIV自帶盾牌能夠保護(hù)自己不被抗體所識(shí)別。

因此，疫苗可能需要多年才能誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生抗體，且抗體也只能在少數(shù)個(gè)體中產(chǎn)生。

最后，免疫系統(tǒng)被摧毀使得人體難以出現(xiàn)免疫反應(yīng)。

正常情況下，指揮官CD4細(xì)胞會(huì)向感染部位發(fā)出殺傷細(xì)胞信號(hào)來(lái)啟動(dòng)免疫反應(yīng)。但這些CD4細(xì)胞又恰好是HIV感染目標(biāo)。這樣一來(lái)，隨著被感染的CD4數(shù)量的增多，人體的防御系統(tǒng)逐漸崩塌，出現(xiàn)免疫衰竭。

簡(jiǎn)單來(lái)說，艾滋病疫苗開發(fā)最大的困難是病毒表面抗原變異太大，當(dāng)人體免疫系統(tǒng)識(shí)別出入侵病毒并產(chǎn)生中和抗體后，病毒卻不是“原來(lái)”的病毒了。

而且，病毒本身隱藏在免疫細(xì)胞中，相當(dāng)于你要讓免疫細(xì)胞攻擊自身，這本身就很難了；加上病毒潛伏期長(zhǎng)，不僅能整合到基因組中長(zhǎng)期隱匿起來(lái)，相當(dāng)于不活躍的時(shí)候你都不能發(fā)現(xiàn)它，更要命的是，它還會(huì)攻擊宿主自身免疫細(xì)胞。這就是HIV疫苗研發(fā)屢戰(zhàn)屢敗的根源。

2023年1月份，在大型3期臨床失利之后，強(qiáng)生徹底停止了其傳染病研發(fā)部門的運(yùn)作。在全球HIV疫苗攻堅(jiān)戰(zhàn)中，又一位強(qiáng)力選手接近退出。這似乎也在告訴市場(chǎng)，入局HIV疫苗研發(fā)領(lǐng)域一定要慎之又慎。

/ 02 /抗病毒藥物越來(lái)越強(qiáng)

疫苗研發(fā)屢屢受挫的同時(shí)，抗病毒藥物卻在持續(xù)升級(jí)。如今這類藥物已不止于治療，更在HIV預(yù)防領(lǐng)域扮演起替代疫苗的關(guān)鍵角色。

口服抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物早已成為HIV治療的基石，其安全性與有效性的不斷提升，直接扭轉(zhuǎn)了艾滋病流行初期的致命困局。時(shí)至今日，從暴露前預(yù)防（PrEP）到暴露后阻斷（PEP），醫(yī)學(xué)上已形成明確的標(biāo)準(zhǔn)化指南：例如HIV陰性個(gè)體在暴露后72小時(shí)內(nèi)啟動(dòng)28天聯(lián)合用藥療程，可顯著降低感染風(fēng)險(xiǎn)。

此前，藥物預(yù)防的效果始終受限于一個(gè)核心瓶頸：依從性。一項(xiàng)薈萃分析顯示，截至2022年底，健康人群暴露后預(yù)防的總體依從率僅為58.4%，較2014年僅提升1.8個(gè)百分點(diǎn)——這意味著近半數(shù)人無(wú)法堅(jiān)持完成全程療程，暴露前持續(xù)用藥的現(xiàn)實(shí)可行性更低。每日服藥的繁瑣易導(dǎo)致漏服、頻繁給藥引發(fā)的副作用則導(dǎo)致?lián)Q患者主動(dòng)停藥，這些痛點(diǎn)長(zhǎng)期制約著預(yù)防效果的落地。

而痛點(diǎn)恰恰是技術(shù)突破的方向。吉利德科學(xué)研發(fā)的長(zhǎng)效抗病毒藥物lenacapavir，以“每年兩針”的革新性方案改寫了游戲規(guī)則，其兩項(xiàng)3期臨床試驗(yàn)PURPOSE1與PURPOSE2，用硬核數(shù)據(jù)驗(yàn)證了長(zhǎng)效預(yù)防的顛覆性潛力。

在南非和烏干達(dá)開展的PURPOSE1試驗(yàn)中，5300多名16-25歲女性被隨機(jī)分組，接受lenacapavir半年注射一次（每年兩針）或每日口服Descovy、Truvada治療，結(jié)果顯示lenacapavir組2134名受試者無(wú)一感染，實(shí)現(xiàn)100%預(yù)防效果，而對(duì)照組發(fā)病率分別為2.02例/100人年和1.69例/100人年。

覆蓋范圍更廣的PURPOSE2試驗(yàn)進(jìn)一步印證了其普適性。該試驗(yàn)在阿根廷、巴西、泰國(guó)、美國(guó)等7國(guó)開展，納入順性別男性、群體等多樣化受試者，即便出現(xiàn)2例感染病例，lenacapavir仍實(shí)現(xiàn)了96%的感染風(fēng)險(xiǎn)降低率。

如今，這款被《科學(xué)》雜志評(píng)為2024年十大科學(xué)突破之首的藥物，已獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于HIV預(yù)防，南非也成為非洲首個(gè)批準(zhǔn)其注冊(cè)的國(guó)家，計(jì)劃2026年正式推廣。

盡管其2.8萬(wàn)美元/年的美國(guó)定價(jià)、2025年中期后的全球監(jiān)管審批進(jìn)程，仍為藥物的普及蒙上了不確定性，但lenacapavir的出現(xiàn)已清晰指明方向：長(zhǎng)效化、低頻率的給藥方案，正在破解艾滋病預(yù)防的核心困局，為終結(jié)全球疫情提供了全新的答案。

/ 03 /總結(jié)

歷經(jīng)50年攻防，盡管我們尚未找到對(duì)抗HIV “一勞永逸” 的終極答案，但已走出清晰路徑：以創(chuàng)新技術(shù)為刃，劃破病毒的偽裝。

正如腫瘤等諸多疾病的攻堅(jiān)之路，人類始終埋頭做著正確的事，一步步抵達(dá)未曾預(yù)見的遠(yuǎn)方。而這場(chǎng)防艾領(lǐng)域的創(chuàng)新史同樣如此，它不僅日漸指向醫(yī)學(xué)上的 “終結(jié)流行”，更能為人類與病毒漫長(zhǎng)博弈中，提供最珍貴的收獲與最堅(jiān)定的方向。