近日，上海市兒童醫(yī)院兒童感染免疫與重癥醫(yī)學(xué)研究院/上海市免疫學(xué)研究所王鋒教授研究團(tuán)隊(duì)在國際著名期刊Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America（PNAS）在線發(fā)表了題為TCR signaling-enhancing mutation alters lipid metabolism of thymocytes and impairs anti-tumor immunity of mature T cells的研究論文。該研究通過構(gòu)建胚系CD3εI173A突變小鼠模型，揭示在T細(xì)胞發(fā)育早期T細(xì)胞受體（TCR）信號(hào)增強(qiáng)突變會(huì)觸發(fā)脂代謝系統(tǒng)性重塑，最終導(dǎo)致成熟T細(xì)胞功能受損的悖論現(xiàn)象。

研究顯示，CD3εI173A突變引起了雙陽性（DP）胸腺細(xì)胞TCR受體組庫的偏移，同時(shí)伴隨脂代謝關(guān)鍵基因AC149090.1（磷脂酰絲氨酸脫羧酶Pisd的同源基因）表達(dá)下調(diào)及磷脂酰乙醇胺（PE）含量下降，并引發(fā)系統(tǒng)性脂代謝重塑。尤其有趣的是，這一增強(qiáng)TCR信號(hào)的突變，經(jīng)過體內(nèi)發(fā)育的復(fù)雜調(diào)控后，反而造成了外周成熟的T細(xì)胞出現(xiàn)TCR信號(hào)強(qiáng)度減弱、活化程度下降、增殖受限及效應(yīng)細(xì)胞因子分泌減少等系列特征，并在體內(nèi)腫瘤模型中表現(xiàn)出腫瘤浸潤能力降低和抗腫瘤免疫效應(yīng)受損。該研究提示胸腺細(xì)胞可能通過脂代謝重塑實(shí)現(xiàn)對其TCR信號(hào)的精確“校準(zhǔn)”，揭示了TCR信號(hào)在T細(xì)胞發(fā)育和成熟過程中存在嚴(yán)格的"最優(yōu)信號(hào)強(qiáng)度窗口"。這一發(fā)現(xiàn)深化了對T細(xì)胞發(fā)育和功能調(diào)控的理解，突破了"信號(hào)越強(qiáng)越好"的傳統(tǒng)認(rèn)知，突出了最優(yōu)信號(hào)平衡而非單純強(qiáng)化或減弱，才是實(shí)現(xiàn)持久的成熟T細(xì)胞抗腫瘤免疫作用的核心所在。

撰文：科研部

（上海市兒童醫(yī)院兒童感染免疫與重癥醫(yī)學(xué)研究院/上海市免疫學(xué)研究所王鋒教授研究團(tuán)隊(duì)博士后梁文華、碩士研究生梁雨格和博士研究生喻明珠為本篇論著的共同第一作者，上海市兒童醫(yī)院/上海市免疫學(xué)研究所王鋒研究員為本篇論著通訊作者。）

編輯：嚴(yán)欽