Nature Chemistry

非洲圣木Iboga

Tabernanthe Iboga（伊波加木）分布于非洲的赤道國家—加蓬，也分布在喀麥隆、剛果等地，已被用于傳統(tǒng)宗教儀式和醫(yī)學數百年，甚至數千年，如男性的成年儀式。男性在打獵前會嚼食它的葉子和種子以增強視力、專注力以及抗疲勞。后來發(fā)現，大量食用后，會導致強烈的致幻效果。1901年科學家首次從該夾竹桃科灌木Iboga的根莖中分離得到活性物質Ibogaine—伊波加因（或伊波加堿），其平面結構與絕對構型分別于1958與1960年才被報道。

天然致幻劑Ibogaine

Ibogaine具有廣泛的神經系統(tǒng)效應，微量的Ibogaine有輕微的興奮作用，給藥量超過4mg/kg會導致幻覺且隨后進入內省狀態(tài)。劑量為10mg/kg或以上可用于心理治療，15mg/kg給藥量則用于藥物戒斷過程。

有報道稱Ibogaine產生的效果有：幼時經歷回放、未來夢幻體驗、狂笑、欣快或恐懼以及短暫記憶缺失。這種效果往往持續(xù)1到4個小時，隨后進入內省階段。內省常導致振奮狀態(tài)，使人感覺鎮(zhèn)靜與欣快，情緒與頭腦異常清醒。這個階段能阻止阿片類藥物引起的成癮性。令人驚訝的是，Ibogaine本身并不令人上癮，卻可以治愈對其他藥物的成癮。

偶然發(fā)現的抗成癮性

1962年，19歲的海洛因成癮者Howard Lotsof為了追求致幻效果而吸食Ibogaine后，偶然發(fā)現自己對海洛因的興趣大大下降，Lotsof隨后與其他成癮者分享了這一發(fā)現，引起大量成癮者的嘗試，推動了Ibogaine對阿片類藥物成癮作用的研究。后續(xù)研究表明，Ibogaine可以治療對各種物質的成癮，包括阿片類藥物、酒精和精神興奮劑，且藥效持久。

Ibogaine藥物開發(fā)瓶頸

1.來源有限：1）Tabernanthe iboga難以規(guī)模化種植；2）根莖含量低，只有0.3–0.4%，提取收率低；3）缺乏規(guī)?；⒘Ⅲw選擇性的全合成方法。2.安全性問題：1）因其非極性特性，Ibogaine會在脂肪組織中累積并通過抑制hERG鉀離子通道導致心臟毒性，甚至致死。2）還會引起持續(xù)24小時以上的幻覺：1939年到1970年，其曾在法國以Lambarène商品名上市，作為抗抑郁藥物使用，但同樣因以上副作用而退市。3）生機煥發(fā)：近年來，Ibogaine重新引起了制藥業(yè)的關注，目前將其用于阿片類藥物使用障礙或酒精成癮的I、II期臨床實驗正在進行中。因此，迫切需要開發(fā)Ibogaine及其類似物分子庫的全合成路線，改造這些致幻劑，以減輕致幻效能及其他副作用。

5-HT2A靶點

天然致幻劑如psilocybin（裸蓋菇素）、mescaline（麥司卡林）、N,N-Dimethyltryptamine（二甲基色胺）及本文的主角Ibogaine都含有5-羥色胺（5-HT）骨架。

這些致幻劑被認為是5-羥色胺2A（5-HT2A）受體的激動劑，通過激活5-HT2A受體快速促進神經元的突觸發(fā)生。但是傳統(tǒng)的5-HT2A受體激動劑（比如5-HT）并不能促進神經元的突觸可塑性，這其中的原因一直困擾著科學界。

2023年，加州大學戴維斯分校David E. Olson課題組在Science雜志上發(fā)表題為“Psychedelics promote neuroplasticity through the activation of intracellular 5-HT2A receptors”的研究論文，發(fā)現神經元內高爾基體上的5-HT2A受體是致幻劑快速改善神經元突觸可塑性的關鍵靶點（Science2023, 379, 700）。

功能導向、結構簡化合成Ibogaine類似物

2021年，加州大學戴維斯分校David E. Olson課題組在Nature雜志上發(fā)表題為“A non-hallucinogenic psychedelic analogue with therapeutic potential”的研究論文，作者采用功能導向合成的方法，開發(fā)結構更簡單、低毒性且無致幻作用的Ibogaine類似物，并對產物的構效關系進行研究（Nature2021, 589, 475）。

Ibogaine結構特征：吲哚片段、tetrahydroazepine七元環(huán)和異奎寧環(huán)三部分。作者通過分別系統(tǒng)敲除這三個特征片段，探討對Ibogaine的神經可塑性功能起關鍵作用的藥效團，并合成了三類化合物。作者嘗試了兩種骨架優(yōu)化方法。方案一，只將伊博加因C2-C16的化學鍵斷開，減少一個環(huán)系，降低分子剛性：1）僅含有異喹寧環(huán)的化合物（8a和8b）；2）不含有tetrahydroazepine七元環(huán)的化合物（9–11）；方案二，直接去除Isoquinuclidine結構片段，但保留了三環(huán)結構：3）不含有異奎寧環(huán)的化合物（12–16）。

活性評價后發(fā)現，經方案一制備的衍生物無論在神經重塑方面還是神經生長方面都沒有表現出很好的活性；相反，經方案二優(yōu)化的化合物則體現出了非常好的活性。其中化合物TBG（tabernanthalog，18）活性最為突出。其不僅易于合成且理化性質、安全性均比Ibogaine有所提高，不會引起急性毒性、心臟毒性和致幻反應等毒副作用。此外，TBG不僅能有效促進神經元生長，還能產生類似抗抑郁劑的行為反應，并能減少小鼠在酗酒模型中對酒精的攝取量。在大鼠海洛因自我給藥模型中，單次使用TBG即可以產生持久的抗成癮作用。

全合成Ibogaine及其分子庫

2025年2月6日，加州大學戴維斯分校David E. Olson課題組在Nature Chemistry雜志上發(fā)表題為“Efficient and modular synthesis of ibogaine and related alkaloids”的研究論文，作者從吡啶出發(fā)，七步實現Ibogaine的克級合成及分子庫的建立，并對構效關系進行了細致研究（Nat. Chem.2025, 10.1038/s41557-024-01714-7）。

不同于前人的優(yōu)先構建吲哚A環(huán)的合成策略，作者設計先通過D-A反應構建異奎寧C環(huán)，再通過三元環(huán)開環(huán)再環(huán)合構建七元B環(huán)，最后通過Fisher吲哚化構建A環(huán)。這種合成邏輯，可以模塊化組裝出更多的Ibogaine類似物。

作者首先從3-乙基吡啶8出發(fā)，八步實現了Ibogaine異構體16的消旋合成。其中1）難以直接還原吡啶得到期望的雙烯體10，只能迂回先還原到12，再溴化、消除得到10；2）D-A產物13加氫后，得到C20位乙基異構化產物14，后經三元環(huán)開環(huán)和Fisher吲哚化打通路線。

作者使用Mn–H模型還原加氫也未能將C20位乙基翻轉（13a到17a），分析可能是由于橋頭N上羰基的螯合導向所致（18到17）。因此，作者“借力使力”，設計從無乙基取代的20出發(fā)，經酰胺的導向，對Michael受體加成，來立體準確地引入乙基單元（21到22）。

在去掉乙基后，直接從吡啶23出發(fā)，可以大量地直接還原，得到雙烯體24，順利地完成D-A反應。如上設計，作者成功立體單一地引入二碳單元（20到25），再在光介導下脫羧，安裝乙基（26）。而后，采用相似策略，以七步克級的規(guī)模實現Ibogaine和Ibogamine的全合成。

所開發(fā)的合成路線，在規(guī)模、總步數、總收率上，較前人都有突出優(yōu)勢，并且可以發(fā)散合成多個Ibogaine類似物。

作者還首次實現對映選擇性合成，通過引入手性輔基，誘導不對稱D-A反應（S14到S16）。而后，脫除輔基，通過Weinreb酰胺引入三元環(huán)（S16到S19）。后續(xù)采用相似策略，完成非天然(+)-Ibogaine1的全合成，以及C10位氟代的類似物(?)-29和(+)-29的合成。

作者開展了對神經可塑性影響以及對5-羥色胺轉運體（SERT）調節(jié)的活性研究：1）相對于天然的(?)-Ibogaine，非天然的(+)-Ibogaine及類似物無明顯活性；2）(?)-10-fluoroibogamine29不僅具有與(?)-Ibogaine相似的神經可塑性促進作用，還表現出更強的SERT調節(jié)活性，顯示出其作為新型抗成癮和神經精神疾病治療藥物的潛力。

魔鬼中的天使

自然界給了我們能“鎮(zhèn)痛”但“成癮”的天然產物嗎啡，也給了我們能“抗成癮”但“致幻”的天然產物Ibogaine，“一念天堂，一念地獄”，有機合成化學家肩負著將更多“魔鬼”轉化為人間“天使”的使命。

推進致幻類似物治療精神

David E. Olson教授：結構決定功能

該論文的通訊作者David E. Olson教授于2019年創(chuàng)立了一家名為Delix Therapeutics的公司，致力于開發(fā)基于致幻劑的神經可塑性藥物進行精神疾病治療，包括難治性抑郁癥、藥物使用障礙、創(chuàng)傷后應激障礙、精神分裂癥、神經退行性病變等。該公司目前已累計完成超過一億美元的融資，正在推進超過1400種化合物的產品組合，預計會有兩條研發(fā)管線進入臨床試驗。

論文信息

Efficient and modular synthesis of ibogaine and related alkaloids

Rishab N. Iyer, David Favela, Andras Domokos, Guoliang Zhang, Arabo A. Avanes, Samuel J. Carter, Andrian G. Basargin, Alexis R. Davis, Dean J. Tantillo & David E. Olson*

Nat. Chem.,2025, DOI: 10.1038/s41557-024-01714-7

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