血管外科是近年來快速發(fā)展的學(xué)科之一，隨著人口老齡化、糖尿病、高血壓、高脂血癥等因素，血管疾病發(fā)病率在逐年攀升1。其中，嚴(yán)重下肢缺血性疾病（CLI）作為血管外科的急重癥之一，像一株啃噬患者肢體與生命的“頑固荊棘”，使許多患者面臨“無手術(shù)機(jī)會(huì)”（no-option）的困境。

轉(zhuǎn)機(jī)源于創(chuàng)新，塞多明基注射液作為國(guó)內(nèi)首個(gè)申報(bào)新藥上市申請(qǐng)（NDA）的下肢缺血基因治療藥物，其關(guān)鍵性III期HOPE CLTI-2研究的成功，猶如一道破曉之光，不僅驗(yàn)證了其有效性與安全性，更標(biāo)志著我國(guó)在血管治療領(lǐng)域取得了階段性的突破，為全球“無手術(shù)機(jī)會(huì)”患者帶來了全新的“中國(guó)方案”。

為此，特邀北京協(xié)和醫(yī)院血管外科鄭曰宏教授深度解讀CLI診療現(xiàn)狀、剖析塞多明基注射液的創(chuàng)新價(jià)值，并展望其未來前景。

鄭曰宏 教授

博士、主任醫(yī)師

北京協(xié)和醫(yī)院血管外科主任；教研室主任

北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院血管外科學(xué)博士生導(dǎo)師；藥學(xué)院藥學(xué)博士生導(dǎo)師

中國(guó)微循環(huán)學(xué)會(huì)副理事長(zhǎng)

中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)理事

北京醫(yī)師協(xié)會(huì)血管外科?？漆t(yī)師分會(huì)會(huì)長(zhǎng)

北京醫(yī)學(xué)會(huì)血管外科分會(huì)候任主委

北京醫(yī)學(xué)會(huì)血栓與止血分會(huì)會(huì)長(zhǎng)

國(guó)家衛(wèi)健委外周血管介入質(zhì)控專家委員會(huì)副主任委員

中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)腔內(nèi)血管學(xué)專業(yè)委員會(huì)副主任委員

中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)血管介入分會(huì)副主任委員

白求恩公益基金會(huì)血管外科分會(huì)會(huì)長(zhǎng)

歐美同學(xué)會(huì)血管分會(huì)主任委員；國(guó)際血管外科學(xué)會(huì)（ISVS）前副主席；亞太血管學(xué)術(shù)聯(lián)盟（APA）會(huì)員大會(huì)主席

問題一：當(dāng)前嚴(yán)重下肢缺血性疾病 (CLI) 治療中，約20%的“無手術(shù)機(jī)會(huì)”患者面臨高截肢風(fēng)險(xiǎn)，從臨床實(shí)踐角度看，未被滿足的需求主要體現(xiàn)在哪些方面？

鄭曰宏教授：目前臨床上，CLI的治療仍面臨巨大挑戰(zhàn)，尤其是“無手術(shù)機(jī)會(huì)”患者，這類患者通常具有幾個(gè)鮮明特征：要么是血管流出道條件惡劣、嚴(yán)重鈣化，無法開展介入或開放手術(shù)；要么合并糖尿病、腎功能不全、高齡等多種基礎(chǔ)疾病，身體耐受度不足以支撐常規(guī)治療；還有部分患者經(jīng)多次介入或開放手術(shù)治療后效果不佳，病情持續(xù)進(jìn)展2-6。

對(duì)于“無手術(shù)機(jī)會(huì)”患者，臨床上常采用非血運(yùn)重建治療,但藥物保守治療只能延緩疾病進(jìn)展，而腔內(nèi)減容、藥物涂層球囊（DCB）等先進(jìn)技術(shù)存在“證據(jù)水平有限”、“風(fēng)險(xiǎn)尚不明確”等局限性，無法從根本上解決血管狹隘或閉塞問題7,8。臨床醫(yī)生往往陷入“無計(jì)可施”的困境，而患者本身則長(zhǎng)期承受“肢體疼痛”、“反復(fù)就醫(yī)清創(chuàng)”的痛苦，甚至面臨截肢和生命威脅。

問題二：塞多明基注射液作為國(guó)內(nèi)首個(gè)申報(bào) NDA 的下肢缺血基因治療藥物，其核心機(jī)制是什么？與目前治療手段相比，有哪些臨床優(yōu)勢(shì)？

鄭曰宏教授：從作用機(jī)制來看，塞多明基通過局部肌肉注射轉(zhuǎn)染橫紋肌細(xì)胞后，分泌兩種HGF異構(gòu)體，激活HGF/c-MET信號(hào)通路，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移和平滑肌細(xì)胞遷移，促進(jìn)血管新生，建立側(cè)支循環(huán)9。

相較于目前的治療手段，其臨床優(yōu)勢(shì)尤為突出：其一，適應(yīng)癥精準(zhǔn)覆蓋“無手術(shù)機(jī)會(huì)”患者，提供了全新的治療選擇；其二，操作便捷，僅需4周內(nèi)完成3次局部肌肉注射，在普通治療室即可開展；其三，治療目標(biāo)明確且直擊痛點(diǎn)，以血管新生為核心，同步實(shí)現(xiàn)保肢、緩解疼痛、促進(jìn)潰瘍愈合等關(guān)鍵臨床目標(biāo)，全面改善患者生活質(zhì)量。

問題三：HOPE CLTI-2研究顯示，塞多明基注射液對(duì)CLI患者表現(xiàn)出良好的有效性和安全性，能否詳細(xì)解讀這些數(shù)據(jù)的臨床意義？

鄭曰宏教授：HOPE CLTI-2研究（針對(duì)Rutherford 5級(jí)潰瘍患者）9是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、多中心III期臨床試驗(yàn)，其結(jié)果有力驗(yàn)證了塞多明基注射液的療效：

• 高潰瘍愈合率：在潰瘍患者中，180天潰瘍完全愈合率高達(dá)43.5%，是安慰劑組的2.4倍。

• 高疼痛完全消失率：180天疼痛完全消失率高達(dá)44.1%，是安慰劑組的2.5倍。

• 截肢與死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著降低：180天截肢與死亡風(fēng)險(xiǎn)較安慰劑組顯著降低87%。

180天潰瘍完全愈合率

180天截肢與死亡風(fēng)險(xiǎn)

此外，另一個(gè)II期長(zhǎng)期隨訪研究10也進(jìn)一步證實(shí)了塞多明基的持續(xù)療效與安全性。研究顯示，塞多明基注射液組5年無截肢生存率高達(dá)67.1%，較安慰劑組顯著提高30%。并且經(jīng)過長(zhǎng)達(dá)9年的隨訪，未觀察到與基因整合相關(guān)的腫瘤發(fā)生率升高，充分證明了其長(zhǎng)期應(yīng)用的安全性。

這種“療效顯著、安全可控”的特性，使得塞多明基注射液有望成為CLI治療的新“利器”。

問題四：塞多明基注射液目前已進(jìn)入NDA審批階段，獲批上市后，未來在聯(lián)合手術(shù)治療或適應(yīng)癥拓展上有哪些探索方向？對(duì)我國(guó)CLI診療格局將產(chǎn)生哪些影響？

鄭曰宏教授：展望未來，塞多明基注射液有多個(gè)值得探索的方向：

首先，它可以聯(lián)合手術(shù)或介入治療在通過手術(shù)改善近端血流的基礎(chǔ)上，聯(lián)合用藥以促進(jìn)遠(yuǎn)端微循環(huán)和側(cè)支循環(huán)的建立，從而有望提高手術(shù)的遠(yuǎn)期通暢率。

其次，可以將干預(yù)關(guān)口前移，探索對(duì)疾病進(jìn)展迅速、有截肢風(fēng)險(xiǎn)的間歇性跛行患者進(jìn)行早期用藥，以期延緩甚至阻止其疾病進(jìn)展至CLI。

同時(shí)，針對(duì)“沙漠足”、糖尿病足、以及因高齡合并多種嚴(yán)重疾病無法手術(shù)的特殊人群，開發(fā)專項(xiàng)治療方案也是重點(diǎn)。

此外，我們還可以探索更精準(zhǔn)的注射策略，例如根據(jù)CTA確定的缺血部位，在足底肌群或潰瘍周圍等特殊部位進(jìn)行注射，以進(jìn)一步提升療效。

總而言之，這款藥物的獲批，將填補(bǔ)我國(guó)在“無手術(shù)機(jī)會(huì)”CLI患者治療領(lǐng)域的空白，從根本上改變現(xiàn)有的治療格局，為其提供一個(gè)真正有效的治療選擇。

結(jié)語

塞多明基注射液的研發(fā)成功與上市推進(jìn)，不僅是一款創(chuàng)新藥物的勝利，更是中國(guó)血管外科創(chuàng)新實(shí)力的彰顯。它憑借其獨(dú)特的作用機(jī)制、確鑿的臨床證據(jù)和較高的安全性，為“無手術(shù)機(jī)會(huì)”CLI患者開啟了血管新生治療的全新時(shí)代。

展望未來，隨著塞多明基注射液的獲批上市及后續(xù)探索的深入，我國(guó)CLI診療格局將迎來從“被動(dòng)應(yīng)對(duì)”轉(zhuǎn)向“主動(dòng)突破”的根本性變革，進(jìn)而為更多患者帶來“保肢有術(shù)、生存有望”的福音。

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