2025年美國癌癥免疫治療學(xué)會(huì)（SITC）年會(huì)上，來自新澤西州Rutgers癌癥研究所的研究人員介紹了兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)結(jié)果，這在癌癥治療領(lǐng)域引起了不小的轟動(dòng)。

Christian Hinrichs博士團(tuán)隊(duì)公布的長期隨訪數(shù)據(jù)，第一項(xiàng)研究（NCT01585428）中，兩名轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者在接受單次自體腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞輸注后，不僅獲得了初始完全緩解，而且這種無病狀態(tài)已持續(xù)整整十年。證實(shí)了腫瘤浸潤性淋巴細(xì)胞（TIL）治療轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者中創(chuàng)造十年完全緩解的持久效力。

另一項(xiàng)正在進(jìn)行的研究（NCT05686226）中，展示了工程化TCR-T在難治性實(shí)體瘤（包括頭頸癌、宮頸癌、肛門癌和食管癌患者）中的顯著活性：10名患者中有6人出現(xiàn)反應(yīng)，其中2例完全緩解持續(xù)超過一年。特別值得注意的是，完全緩解的兩例患者此前對(duì)化療聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療無效，治療選擇非常有效。

十年無癌：TIL療法為轉(zhuǎn)移性宮頸癌帶來持久治愈希望

第一項(xiàng)研究是針對(duì)HPV相關(guān)癌癥的TIL療法治療。腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（TIL）療法是一種個(gè)體化細(xì)胞療法，治療細(xì)胞從患者自身腫瘤提取，在實(shí)驗(yàn)室生成后返回患者體內(nèi)。

TIL療法

在人類的身體里，淋巴細(xì)胞（也就是白細(xì)胞）是免疫系統(tǒng)的重要組成部分，幫助身體抵抗感染或識(shí)別和攻擊癌細(xì)胞。淋巴細(xì)胞由各種T細(xì)胞和B細(xì)胞組成，作為一種自然的防御系統(tǒng)，在身體周圍活動(dòng)，試圖尋找不該存在的細(xì)胞，攻擊并殺死它們。

隨著腫瘤的生長，一些T細(xì)胞能夠識(shí)別出黑色素瘤細(xì)胞異常，并從血液流遷移到黑色素瘤內(nèi)部。這些是腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（TILs），它們會(huì)識(shí)別并嘗試殺死腫瘤細(xì)胞。

腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞

但是有時(shí)，腫瘤細(xì)胞發(fā)現(xiàn)TILs細(xì)胞的存在后，會(huì)通過快速改變TILs識(shí)別的目標(biāo)，或發(fā)出信號(hào)削弱免疫系統(tǒng)反應(yīng)，從而阻止TILs攻擊和殺死它們。因此，研究人員通過從患者腫瘤中提取出已經(jīng)識(shí)別出癌細(xì)胞多個(gè)靶點(diǎn)的TILs細(xì)胞，將TILs培養(yǎng)到非常龐大的數(shù)量，使患者體內(nèi)擁有一支更大規(guī)模的免疫細(xì)胞軍隊(duì)，將這些細(xì)胞回輸后，會(huì)有數(shù)量更加龐大的TILs細(xì)胞用來尋找、攻擊并殺死癌癥細(xì)胞。

兩名患者實(shí)現(xiàn)長達(dá)十年的完全緩解

這項(xiàng)研究是一項(xiàng)針對(duì)HPV相關(guān)癌癥的二期臨床研究。兩名轉(zhuǎn)移性宮頸癌完全緩解患者受了一次性的TIL輸注，實(shí)現(xiàn)了完全緩解。十年后，研究人員通過影像學(xué)和循環(huán)腫瘤DNA檢測發(fā)現(xiàn)她們依然沒有疾病證據(jù)。

研究人員從這兩名完全緩解患者中看到腫瘤消退相當(dāng)迅速，發(fā)生在數(shù)周至數(shù)月內(nèi)。在腫瘤消退的早期，腫瘤抗原特異性T細(xì)胞克隆型出現(xiàn)了擴(kuò)增，但這些細(xì)胞在外周血中達(dá)到峰值后，在1到2年內(nèi)下降至基線水平或以下，而抗腫瘤應(yīng)答在10多年后仍在持續(xù)。

工程化TCR-T細(xì)胞在多種晚期實(shí)體瘤中顯強(qiáng)大威力

第二項(xiàng)研究是通過基因工程改造外周血T細(xì)胞，使其能夠靶向這些HPV相關(guān)癌癥。

工程化TCR-T療法

雖然TCR-T細(xì)胞療法類似于CAR-T療法，都是在體外通過基因工程使自體外周血T細(xì)胞能夠靶向腫瘤的受體，然后將細(xì)胞擴(kuò)增至大量后回輸給患者。

但是嵌合抗原受體（CAR）僅能靶向細(xì)胞表面腫瘤抗原，而TCR受體能夠靶向細(xì)胞內(nèi)抗原。如同躲避法律制裁的逃犯，癌細(xì)胞生存希望寄托于隱匿行蹤的能力。然而在許多情況下，這些癌細(xì)胞表面卻布滿被稱為腫瘤相關(guān)抗原和新抗原的分子，這些標(biāo)記物如同向免疫系統(tǒng)高喊“癌細(xì)胞！”，從而引發(fā)強(qiáng)烈的抗腫瘤免疫反應(yīng)。

但腫瘤細(xì)胞還擁有其他逃避攻擊的手段。其操縱免疫反應(yīng)強(qiáng)度與范圍的能力，足以令任何犯罪團(tuán)伙艷羨——腫瘤往往能精心調(diào)控聚集在其周圍的T細(xì)胞構(gòu)成。

T細(xì)胞受體（TCR）是能夠鎖定其他細(xì)胞表面抗原的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)。TCR具有超強(qiáng)選擇性：每個(gè)TCR僅能與特定抗原結(jié)合。HLA子如同珠寶商用鑷子檢查鉆石，不過它們夾持的不是珍貴寶石，而是向T細(xì)胞呈遞抗原。T細(xì)胞通過對(duì)HLA呈遞的信息來探測到源于癌細(xì)胞內(nèi)部突變蛋白的信號(hào)，從而將藏匿的癌細(xì)胞揪出。這一機(jī)制使得TCR-T療法能夠靶向更多樣、更特異的癌癥靶點(diǎn)，尤其是那些驅(qū)動(dòng)癌癥發(fā)生、發(fā)展的核心驅(qū)動(dòng)突變。這對(duì)于治療諸如黑色素瘤、肉瘤等實(shí)體瘤具有巨大潛力。

TCR-T療法誘導(dǎo)深度、持久緩解

在該研究中，TCR受體被設(shè)計(jì)來靶向一個(gè)細(xì)胞內(nèi)抗原。該抗原在細(xì)胞內(nèi)被加工處理，并由HLA-A2分子呈遞，然后被T細(xì)胞識(shí)別為靶蛋白由HLA-A2分子呈遞的一個(gè)表位或片段。

這項(xiàng)正在進(jìn)行的二期研究計(jì)劃納入20例患者，目前已治療的10例患者產(chǎn)生了令人鼓舞的結(jié)果：

60%的客觀緩解率：6例患者達(dá)到部分或完全緩解（按RECIST標(biāo)準(zhǔn)）。

深度且持久的完全緩解：2例患者達(dá)到完全緩解，分別持續(xù)12個(gè)月和14個(gè)月且仍在繼續(xù)。

難治性患者的希望：獲得完全緩解的兩例患者均曾對(duì)化療聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療無效，治療選擇極為有限。

結(jié)語

Christian Hinrichs博士團(tuán)隊(duì)在2025年SITC年會(huì)上報(bào)告的數(shù)據(jù)，為癌癥患者帶來了長期無癌生存的希望。十年無癌生存證明了療效的持久性，而TCR-T療法在多重難治性患者中60%的客觀緩解率，工程化TCR療法即使在重度預(yù)治療的難治性實(shí)體腫瘤中，也有潛力帶來顯著的臨床益處。T細(xì)胞療法在HPV相關(guān)癌癥中的成功，不僅為這類患者帶來了新希望，更為整個(gè)實(shí)體瘤的免疫治療開辟了新道路。隨著研究的不斷深入，人類對(duì)抗癌癥的武器庫也將不斷得到改善，最終實(shí)現(xiàn)從控制疾病到潛在治愈的跨越。