何振健等人揭示ZIKV感染激活PANoptosis導(dǎo)致嚴(yán)重胎盤炎癥

2025年11月20日，中山大學(xué)何振健，南方醫(yī)科大學(xué)黎孟楓共同通訊在Journal of Virology在線發(fā)表題為“ZIKV infection causes placental inflammation through activating PANoptosis”的研究論文。

該研究通過構(gòu)建孕期小鼠的寨卡病毒感染模型，系統(tǒng)探究了感染后胎盤組織的病理學(xué)改變。研究結(jié)果表明，寨卡病毒感染會(huì)引發(fā)嚴(yán)重的胎盤炎癥反應(yīng)，這一過程與滋養(yǎng)層細(xì)胞發(fā)生PANoptosis密切相關(guān)。在機(jī)制層面，病毒激活RIG-I并促使ASC、caspase-1、NLRP3、caspase-8及RIPK1等分子組裝形成PANoptosome復(fù)合物，進(jìn)而啟動(dòng)PANoptosis。

有意思的是，實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)聯(lián)合應(yīng)用泛caspase抑制劑Z-VAD-FMK與RIPK3抑制劑GSK872，或聯(lián)合使用RIG-I特異性抑制劑RIG012，能夠顯著抑制由病毒感染引發(fā)的細(xì)胞死亡，并有效緩解滋養(yǎng)層細(xì)胞及胎盤組織的炎癥反應(yīng)。綜上所述，研究揭示了一種此前尚未明確的致病機(jī)制：寨卡病毒通過觸發(fā)PANoptosis途徑導(dǎo)致胎盤嚴(yán)重炎癥，這為針對(duì)寨卡病毒相關(guān)疾病開發(fā)抗PANoptosis療法提供了新的理論依據(jù)和潛在方向。

孫彩軍等人揭示非進(jìn)展性HIV感染相關(guān)免疫學(xué)特征

2025年11月24日，中山大學(xué)王軍艦，廣西醫(yī)科大學(xué)蔣俊俊，梁浩和葉力共同通訊在Journal of Virology在線發(fā)表題為“Single-cell transcriptome profiling reveals immunological fitness of HIV long-term non-progressors”的研究論文。

研究對(duì)12例受試者（涵蓋4名HIV長期不進(jìn)展者、4名典型進(jìn)展者及4名健康供者）的外周血單個(gè)核細(xì)胞進(jìn)行了單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測序分析。結(jié)果表明，與典型進(jìn)展者相比，長期不進(jìn)展者外周血中初始T細(xì)胞的比例更高，而典型進(jìn)展者中CD8?效應(yīng)性-GNLY細(xì)胞的比例顯著增加。在多種效應(yīng)狀態(tài)的T細(xì)胞亞群中，長期不進(jìn)展者顯示出更低的T細(xì)胞活化、細(xì)胞毒性、炎癥及干擾素-α反應(yīng)相關(guān)基因表達(dá)評(píng)分。

基因本體富集分析進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，與健康供者及典型進(jìn)展者比較，長期不進(jìn)展者的CD4?與CD8?T細(xì)胞均出現(xiàn)遷移、翻譯及抗病毒反應(yīng)通路的下調(diào)；同時(shí)，其CD4?T細(xì)胞中應(yīng)激/炎癥反應(yīng)與分化相關(guān)程序上調(diào)，而CD8?T細(xì)胞中免疫分化/激活通路表達(dá)增強(qiáng)。

通過高維加權(quán)基因共表達(dá)網(wǎng)絡(luò)分析，研究還提示長期不進(jìn)展者先天免疫與髓系相關(guān)模塊的特征基因表達(dá)水平較高，而B細(xì)胞及細(xì)胞毒性相關(guān)模塊的表達(dá)則相對(duì)較低。此外，典型進(jìn)展者中檢出HIV-1 RNA?細(xì)胞的頻率高于長期不進(jìn)展者，且這些細(xì)胞主要分布于CD4? T細(xì)胞內(nèi)。

綜上，研究揭示了與HIV感染非進(jìn)展?fàn)顟B(tài)相關(guān)的轉(zhuǎn)錄組學(xué)特征，呈現(xiàn)一種平衡且具備保護(hù)性的免疫調(diào)控模式，為今后開發(fā)基于免疫的功能性治愈策略提供了重要線索。

王軍艦等人確立UMP作為孤兒核受體NR4A1內(nèi)源性調(diào)控因子

2025年11月20日，中山大學(xué)王軍艦，廣州中醫(yī)藥大學(xué)蘇桃和美國加州大學(xué)陳宏武共同通訊在Molecular Cell在線發(fā)表題為“UMP functions as an endogenous regulator of NR4A1 to control gastric cancer progression”的研究論文。

研究闡明了尿苷一磷酸（UMP）在胃腫瘤發(fā)展過程中所扮演的非經(jīng)典角色。研究表明，UMP 可通過直接與腫瘤抑制蛋白 NR4A1 結(jié)合，抑制其活性，從而促進(jìn)胃癌細(xì)胞存活和疾病進(jìn)展。在嘧啶供給不足引起的核苷酸應(yīng)激狀態(tài)下，UMP 水平下降會(huì)解除對(duì) NR4A1 的抑制。此時(shí)，NR4A1 的功能被雙重激活：一方面增強(qiáng)在超增強(qiáng)子區(qū)域的結(jié)合能力，重塑促生存基因的轉(zhuǎn)錄網(wǎng)絡(luò)；另一方面在線粒體層面強(qiáng)化其促凋亡作用，共同抑制胃癌細(xì)胞的增殖與進(jìn)展。

基于此機(jī)制，聯(lián)合抑制嘧啶從頭合成通路與激活 NR4A1，可發(fā)揮協(xié)同抗腫瘤效應(yīng)，顯著抑制胃癌生長。因此，研究不僅揭示了 UMP 作為細(xì)胞內(nèi) NR4A1 功能調(diào)控者的新角色，也為胃癌治療提供了新的潛在聯(lián)合干預(yù)策略。

鄭利民/吳艷揭示L1α及IL8作為HCC診斷標(biāo)志物與治療靶點(diǎn)

2025年11月4日，中山大學(xué)鄭利民和吳艷共同通訊在Cancer Research在線發(fā)表題為“Intracellular IL1α in Peritumoral Monocytes Induces IL8 Production and Inhibits Mitophagy to Promote Stemness and Metastasis of Hepatocellular Carcinoma”的研究論文。

研究聚焦于白細(xì)胞介素-1α在腫瘤微環(huán)境中的特定功能。在肝細(xì)胞癌患者中，瘤周區(qū)域單核細(xì)胞內(nèi)的IL1α表達(dá)水平顯著高于非腫瘤組織及瘤內(nèi)區(qū)域，該上調(diào)過程由糖酵解增強(qiáng)通過激活NF-κB信號(hào)所驅(qū)動(dòng)。值得注意的是，IL1α并非通過傳統(tǒng)的分泌或膜結(jié)合形式，而是通過核轉(zhuǎn)位誘導(dǎo)IL8的產(chǎn)生，進(jìn)而增強(qiáng)癌細(xì)胞的干性并促進(jìn)轉(zhuǎn)移。

同時(shí)，IL1α通過定位于線粒體抑制線粒體自噬，經(jīng)由mtROS-HIF-1α信號(hào)軸上調(diào)CA12表達(dá)，促進(jìn)腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞的募集。臨床分析顯示，HCC患者瘤周單核細(xì)胞中IL1α的高表達(dá)與不良預(yù)后及高轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)。在動(dòng)物模型中，靶向清除IL1α?單核細(xì)胞或阻斷IL8均能有效抑制腫瘤進(jìn)展，并提升免疫檢查點(diǎn)抑制劑的療效。上述發(fā)現(xiàn)闡明了IL1α通過細(xì)胞內(nèi)機(jī)制重編程單核細(xì)胞功能、驅(qū)動(dòng)肝癌發(fā)展的新通路，提示IL1α/IL8軸可作為潛在的診斷標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)。

向秋玲/劉瑞明/項(xiàng)鵬揭示Gremlin1修飾間充質(zhì)干細(xì)胞提高小口徑人工血管移植通暢率

2025年11月10日，中山大學(xué)向秋玲/劉瑞明/項(xiàng)鵬共同通訊在Biomaterials在線發(fā)表題為“Gremlin1-MSCs seeded on small-diameter artificial blood vessels facilitate attenuation of post-transplantation intimal hyperplasi”的研究論文。

研究采用靜電紡絲技術(shù)制備聚氨酯小口徑血管支架，并通過表面涂覆聚多巴胺進(jìn)行改性，以增強(qiáng)其細(xì)胞粘附能力。隨后，將經(jīng)過基因改造、過表達(dá)Gremlin1的間充質(zhì)干細(xì)胞接種于該支架內(nèi)表面，旨在加速血管內(nèi)皮化進(jìn)程，從而降低移植后急性血栓形成及遠(yuǎn)期內(nèi)膜增生的風(fēng)險(xiǎn)。

體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)，該Gremlin1過表達(dá)的MSCs在保持干細(xì)胞特性的同時(shí)，能夠有效抑制單核細(xì)胞的增殖并調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞向抗炎表型極化。材料學(xué)評(píng)價(jià)顯示，經(jīng)聚多巴胺處理的聚氨酯血管具有良好的生物相容性與血液相容性。

在兔頸動(dòng)脈移植模型中，與接種普通MSCs或未接種細(xì)胞的對(duì)照組相比，植入Gremlin1-MSCs的人工血管表現(xiàn)出更優(yōu)異的長期通暢率，并能顯著減輕吻合口處宿主血管的內(nèi)膜增生。以上結(jié)果表明，結(jié)合表面改性技術(shù)與功能化干細(xì)胞移植的策略，為提升小口徑人工血管的臨床性能提供了新思路，并凸顯了Gremlin1-MSCs在該領(lǐng)域的應(yīng)用潛力。

劉培慶/路靜揭示GPLD1通過雙重膜定位抑制uPAR緩解心力衰竭

2025年11月17日，中山大學(xué)向秋玲/劉瑞明/項(xiàng)鵬共同通訊在Circulation Research在線發(fā)表題為“GPLD1 Attenuates Heart Failure via Dual-Membrane Localization to Inhibit uPAR”的研究論文。

研究系統(tǒng)檢測了心力衰竭患者及疾病模型小鼠心臟組織中GPLD1的轉(zhuǎn)錄與蛋白表達(dá)水平，發(fā)現(xiàn)其表達(dá)均顯著上調(diào)。為明確GPLD1在壓力負(fù)荷性心力衰竭中的作用，研究運(yùn)用構(gòu)建心臟特異性敲除、過表達(dá)及酶活性位點(diǎn)突變的基因修飾小鼠，并結(jié)合心肌內(nèi)注射AAV9介導(dǎo)的GPLD1過表達(dá)或shRNA敲降，在橫向主動(dòng)脈縮窄模型中評(píng)估其功能。在亞細(xì)胞定位方面，研究結(jié)合膜脂質(zhì)分析與細(xì)胞組分分離技術(shù)，發(fā)現(xiàn)GPLD1通過磷脂酰肌醇4,5-二磷酸（PI(4,5)P2）錨定于質(zhì)膜與線粒體外膜。利用PH結(jié)構(gòu)域熒光探針監(jiān)測PI(4,5)P2分布，并檢測胞漿/線粒體鈣離子濃度、線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔開放及耗氧率，以評(píng)估細(xì)胞穩(wěn)態(tài)與能量代謝。

研究結(jié)果顯示，心臟特異性敲除GPLD1會(huì)加重TAC誘導(dǎo)的心功能不全與心肌肥厚，而恢復(fù)其表達(dá)，特別是具有酶活性的GPLD1，則能有效改善心功能。機(jī)制上，GPLD1通過水解uPAR的糖基磷脂酰肌醇錨，調(diào)控鈣穩(wěn)態(tài)與線粒體功能，從而發(fā)揮心臟保護(hù)作用。反之，過表達(dá)uPAR會(huì)降低細(xì)胞膜PI(4,5)P2水平，導(dǎo)致GPLD1無法正常定位于膜結(jié)構(gòu)而散在于胞質(zhì)中，完全阻斷了其保護(hù)效應(yīng)。

綜上所述，本研究確立了GPLD1作為一種內(nèi)源性的心力衰竭保護(hù)因子，其通過靶向uPAR并維持細(xì)胞膜與線粒體功能來改善心臟重構(gòu)，提示其可能成為心衰治療的潛在新靶點(diǎn)。

宋爾衛(wèi)院士11月份多篇工作連發(fā)

（1）首次驗(yàn)證PARP抑制劑單獨(dú)或聯(lián)合抗血管生成藥物在中國患者群體中潛在優(yōu)勢

2025年12月，中山大學(xué)宋爾衛(wèi)團(tuán)隊(duì)在The Lancet Oncology 在線發(fā)表題為“Fuzuloparib with or without apatinib in patients with HER2-negative metastatic breast cancer with germline BRCA1/2 mutations (FABULOUS): interim analysis of a multicentre, three-arm, open-label, randomised, phase 3 trial”的研究論文。

研究是一項(xiàng)針對(duì)攜帶胚系BRCA1/2突變的HER2陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。在2020年10月至2023年12月期間，共納入203例合格患者，隨機(jī)分至三組：fuzuloparib聯(lián)合apatinib組（70例）、fuzuloparib單藥組（67例）及醫(yī)生選擇的化療組（66例）。入組患者中94%為漢族。中位隨訪24.2個(gè)月的中期分析結(jié)果顯示，經(jīng)盲態(tài)獨(dú)立中心審查評(píng)估，聯(lián)合治療組、單藥組和化療組的中位無進(jìn)展生存期分別為11.0個(gè)月、6.7個(gè)月和3.0個(gè)月。與化療組相比，聯(lián)合治療組與單藥組均顯著延長了PFS，風(fēng)險(xiǎn)比分別為0.27和0.49。此外，聯(lián)合治療組的PFS也顯著優(yōu)于單藥組。

安全性方面，聯(lián)合治療組最常見的3-4級(jí)治療相關(guān)不良事件為中性粒細(xì)胞減少和高血壓；單藥組以貧血和中性粒細(xì)胞減少為主；化療組主要表現(xiàn)為中性粒細(xì)胞和白細(xì)胞減少。治療相關(guān)嚴(yán)重不良事件發(fā)生率在三組中分別為13%、18%和14%。聯(lián)合治療組與化療組均未發(fā)生治療相關(guān)死亡，單藥組有1例因感染性休克死亡。

綜上所述，對(duì)于攜帶胚系BRCA1/2突變的HER2陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，fuzuloparib單藥或聯(lián)合apatinib相比化療可顯著改善無進(jìn)展生存期，為該人群提供了新的治療選擇。

（2）靶向CDC37增強(qiáng)抗腫瘤免疫

2025年11月10日，來自中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院的宋爾衛(wèi)院士、黃迪教授團(tuán)隊(duì)在Advanced Science發(fā)表了題為“Tumor-Derived CDC37 Inhibits Antigen Cross-Presentation in Dendritic Cells and Impairs Anti-Tumor Immunity in Breast Cancer”的最新研究成果。

本研究闡明了一種乳腺癌免疫逃逸新機(jī)制：腫瘤細(xì)胞分泌的分子伴侶CDC37可被腫瘤微環(huán)境中的樹突狀細(xì)胞攝取，進(jìn)而特異性地破壞其抗原交叉呈遞功能。機(jī)制上，CDC37并不影響樹突狀細(xì)胞的整體成熟或經(jīng)典抗原呈遞途徑，而是通過損害內(nèi)體中抗原肽向MHC-I類分子的裝載，從而選擇性抑制交叉呈遞過程。這直接導(dǎo)致細(xì)胞毒性T細(xì)胞的活化受阻，削弱了其抗腫瘤免疫應(yīng)答。

體內(nèi)實(shí)驗(yàn)證實(shí)，敲低腫瘤細(xì)胞的CDC37表達(dá)或使用中和抗體阻斷其功能，均可有效增強(qiáng)T細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤免疫，抑制腫瘤生長，并與免疫檢查點(diǎn)抑制劑產(chǎn)生協(xié)同治療效果。該工作首次將分泌型CDC37界定為一種關(guān)鍵的腫瘤源性免疫抑制因子，為乳腺癌免疫治療提供了新的潛在靶點(diǎn)，即通過靶向CDC37來恢復(fù)樹突狀細(xì)胞的交叉呈遞能力，從而重塑腫瘤免疫微環(huán)境。

（3）亞視覺胸部CT信號(hào)作為肺癌轉(zhuǎn)移灶早期生物標(biāo)志物

2025年11月17日，來自中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院的宋爾衛(wèi)院士在European Journal of Cancer發(fā)表了題為“Subvisual imaging signals as biomarkers of impending lung metastasis: A multicenter pan-cancer study”的最新研究成果。

研究為一項(xiàng)多中心分析，納入了乳腺癌、結(jié)直腸癌及食管癌患者，所有入組者均接受過至少三次胸部CT隨訪掃描。研究團(tuán)隊(duì)從三維肺部感興趣區(qū)域中提取影像特征，并采用多時(shí)間點(diǎn)建模方法，整合跨時(shí)間點(diǎn)的特征信息構(gòu)建機(jī)器學(xué)習(xí)模型，其效能通過曲線下面積進(jìn)行評(píng)估。依據(jù)預(yù)設(shè)的閾值，患者被劃分為信號(hào)陽性或陰性組，并比較兩組間實(shí)際發(fā)生肺轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)。研究還進(jìn)一步分析了從首次檢測到信號(hào)陽性至臨床確診轉(zhuǎn)移的“提前期”，以及CT掃描頻次與時(shí)間間隔對(duì)模型預(yù)測能力的影響。

通過對(duì)2148例癌癥患者共計(jì)10,280次隨訪CT掃描的分析發(fā)現(xiàn)，信號(hào)陽性患者的實(shí)際肺轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)顯著高于陰性組：乳腺癌（57.14% vs 5.77%）、結(jié)直腸癌（66.67% vs 6.25%）和食管癌（50.00% vs 12.50%）。模型預(yù)測的提前期在不同癌種中分別為0.84年、1.41年和0.83年。為實(shí)現(xiàn)有效的動(dòng)態(tài)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，建議對(duì)乳腺癌/結(jié)直腸癌患者在1.5年內(nèi)、對(duì)食管癌患者在0.5年內(nèi)至少完成兩次CT掃描。綜上，該研究證實(shí)，在常規(guī)影像學(xué)發(fā)現(xiàn)可見轉(zhuǎn)移灶之前，胸部CT中存在的亞視覺信號(hào)可作為預(yù)測肺轉(zhuǎn)移的跨癌種生物標(biāo)志物。這一非侵入性方法能夠動(dòng)態(tài)識(shí)別高危患者，為早期臨床干預(yù)提供了可能的時(shí)間窗口。

1、https://doi.org/10.1128/jvi.01759-25

2、https://doi.org/10.1128/jvi.01597-25

3、https://www.cell.com/molecular-cell/fulltext/S1097-2765(25)00891-3

4、https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-24-3355

5、https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0142961225007689

6、https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCRESAHA.124.325623

7、https://www.thelancet.com/journals/lanonc/article/PIIS1470-2045(25)00523-6

8、https://doi.org/10.1002/advs.202506518

9、https://doi.org/10.1016/j.ejca.2025.116056

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