ESMO ASIA

2025

前言

我國面臨沉重的胃癌疾病負擔(dān)，防治形勢嚴峻，尤以晚期患者占比高，預(yù)后不佳，是整體5年生存率低下的核心原因。免疫治療已成為HER2陰性晚期胃癌一線治療的“主力軍”，PD-1/PD-L1單抗為晚期胃癌患者帶來生存希望的同時，其療效的“天花板”也逐漸顯現(xiàn)——如何突破現(xiàn)有治療瓶頸，實現(xiàn)免疫治療療效與安全性的雙重提升？免疫治療的下一步，是否就隱藏在更精準的患者分層之中？是目前臨床亟需解決的問題。

2024年ESMO大會，北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院沈琳教授、彭智教授團隊攜SHR-1701-Ⅲ-307研究以LBA形式在國際舞臺亮相，提示在ITT和PD-L1 CPS≥5的HER2陰性晚期胃癌人群中，瑞拉芙普α（SHR-1701）聯(lián)合化療一線治療可顯著改善OS，宣告其成為當前首個且唯一在胃癌領(lǐng)域取得陽性結(jié)果的PD-L1/TGF-βRII雙特異性抗體融合蛋白。2025年ASCO GI上，彭智教授以專題報告的形式再次報道了瑞拉芙普α（SHR-1701）聯(lián)合化療可以緩解化療相關(guān)骨髓抑制作用，為未來G/GEJA的治療提供了更有效、更安全的治療選擇。

研究者們并未停下對胃癌患者接受瑞拉芙普α（SHR-1701）的精準“進階”的探索。時光流轉(zhuǎn)，在今年ESMO Asia大會上，瑞拉芙普α（SHR-1701）一線治療PD-L1 CPS≥1晚期胃癌亞組分析結(jié)果正式披露，并以其在該人群中卓越的優(yōu)效低毒特性，向全球遞交了胃癌免疫治療2.0時代的精準答卷。

值此良機，醫(yī)脈通特邀SHR-1701-Ⅲ-307研究PI彭智教授接受采訪，從研究者視角解析瑞拉芙普α（SHR-1701）在PD-L1 CPS≥1晚期胃癌一線治療中的療效、安全性與作用機制，并探討胃癌免疫治療的精準化發(fā)展前景。

療效突破

PD-L1 CPS≥1人群中位OS達16.7個月，免疫精準治療始啟新篇

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彭智教授：

盡管多項隨機對照Ⅲ期研究確立了免疫治療在晚期胃癌一線的堅定地位，但化療聯(lián)合傳統(tǒng)PD-1/L1單抗生存獲益已近瓶頸。當下臨床面臨的核心挑戰(zhàn)在于：如何將免疫治療獲益，精準地賦予更可能高度應(yīng)答的患者？本次ESMO Asia上公布的二代免疫雙抗藥物一線治療PD-L1 CPS≥1晚期胃癌患者的亞組分析實現(xiàn)了進一步的突破。

• 數(shù)據(jù)顯示，瑞拉芙普α（SHR-1701）一線治療PD-L1 CPS≥1晚期胃癌患者中位OS高達16.7個月，較對照組提升半年（6.4個月）有余，在中位OS的絕對值和提升值上實現(xiàn)雙重突破，展現(xiàn)了二代免疫治療令人鼓舞的療效。瑞拉芙普α（SHR-1701）聯(lián)合化療還顯著延長PD-L1 CPS≥1患者PFS，中位PFS達7.1個月，且OS和PFS獲益趨勢在各亞組中趨于一致。

• HR也是臨床關(guān)注的重點指標，它能反映KM曲線上所有時間點的差異，較某個時間點數(shù)據(jù)相比，能提供更加全面的信息。更重要的是，HR不僅是單個研究的獲益評價指標，也是腫瘤臨床研究價值評估的首選變量，更適用于不同研究試驗組間療效比較。本次事后分析中，瑞拉芙普α（SHR-1701）在PD-L1 CPS≥1人群中OS HR達0.57,大幅降低患者死亡風(fēng)險43%；PFS HR達0.51，優(yōu)于歷史PD-1/L1單抗一線治療晚期胃癌III期研究數(shù)據(jù)。

圖1. 瑞拉芙普α（SHR-1701）聯(lián)合化療一線治療PD-L1 CPS≥1晚期胃癌患者的OS和PFS結(jié)果

• ORR和DoR數(shù)據(jù)同樣優(yōu)異：在PD-L1 CPS≥1晚期胃癌患者中瑞拉芙普α（SHR-1701）組的ORR達55.4%，較對照組提高22.3%，mDoR達8.6個月，較對照組延長3.3個月。

圖2. 瑞拉芙普α（SHR-1701）聯(lián)合化療一線治療PD-L1 CPS≥1晚期胃癌患者的ORR和DoR結(jié)果

瑞拉芙普α（SHR-1701）在PD-L1 CPS≥1人群中顯示出優(yōu)異的療效與良好的安全性，將胃癌免疫治療的精準升級提升至新高度：其結(jié)果不僅是對既往“泛人群”治療模式的一次重要糾偏，更以出色的療效數(shù)據(jù)給出了精準免疫治療應(yīng)向何處去的明確答案。這標志著晚期胃癌的治療策略，正從“廣泛適用”加速邁向“精準狙擊”。基于免疫治療特有的“拖尾效應(yīng)”，我們期待在長期隨訪中進一步觀察瑞拉芙普α（SHR-1701）的療效，并關(guān)注部分患者可能實現(xiàn)的“潛在治愈”前景。

機制創(chuàng)新

同步抑制PD-L1/TGF-β通路，破解免疫微環(huán)境困局

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彭智教授：

既往胃癌免疫治療的作用靶點以PD-1、PD-L1為主，但受限于腫瘤微環(huán)境中存在的多重免疫逃逸機制。PD-1/PD-L1與TGF-β通路被認為是兩條互補的免疫逃逸機制，協(xié)同抑制抗腫瘤免疫反應(yīng)。將TGF-β通路抑制與免疫檢查點阻斷相結(jié)合，成為突破免疫屏障、提升免疫治療響應(yīng)的重要突破口。

瑞拉芙普α（SHR-1701）是一種PD-L1/TGF-βRII雙特異性抗體融合蛋白，在阻斷PD-L1與PD-1結(jié)合的同時，捕獲游離TGF-β，阻止其與天然受體結(jié)合，實現(xiàn)雙通路抑制。得益于獨特的作用機制與分子結(jié)構(gòu)，瑞拉芙普α（SHR-1701）可作用于腫瘤免疫循環(huán)的多個節(jié)點，突破免疫抑制性TME，實現(xiàn)協(xié)同增效。既往臨床前數(shù)據(jù)顯示，相較PD-L1單抗，瑞拉芙普α（SHR-1701）能夠更有效地恢復(fù)CD8+T細胞活性，促進CD8+T細胞增殖，顯著增強CD8+T細胞在腫瘤內(nèi)的浸潤與效應(yīng)功能，提升抗腫瘤療效，從而增加患者獲益。

圖3. 瑞拉芙普α（SHR-1701）作用機制：瑞拉芙普α（SHR-1701）通過抑制PD-L1，解除免疫剎車，實現(xiàn)T細胞的啟動與激活；通過抑制TGF-β通路，促進效應(yīng)T細胞的增殖與活化，同時抑制CAFs活性及功能，促進CD8+T細胞浸潤到腫瘤實質(zhì)，實現(xiàn)更強腫瘤殺傷作用。

安全性優(yōu)勢

TGF-β通路抑制實現(xiàn)獨特骨髓保護，優(yōu)效低毒未來可期

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彭智教授：

在顯著提升療效的同時，瑞拉芙普α（SHR-1701）在PD-L1 CPS≥1患者中還展現(xiàn)出令人驚喜的安全性優(yōu)勢，尤其體現(xiàn)在對骨髓功能的保護上。和對照組相比，瑞拉芙普α（SHR-1701）組患者3級及以上血液學(xué)毒性的發(fā)生率顯著降低，具體表現(xiàn)為血小板計數(shù)減少（19.2% vs 27.9%）、中性粒細胞計數(shù)減少（12.0% vs 16.0%）、白細胞計數(shù)下降（3.9% vs 4.9%）等，提示瑞拉芙普α（SHR-1701）具備骨髓保護作用，可能成為臨床優(yōu)勢之一。

既往胃癌免疫治療研究中鮮少出現(xiàn)此類現(xiàn)象。過去我們通常認為，化療基礎(chǔ)上增加免疫治療將增加不良反應(yīng)發(fā)生率，而瑞拉芙普α（SHR-1701）卻展現(xiàn)出對化療核心毒性骨髓抑制的控制。這可能與瑞拉芙普α（SHR-1701）對TGF-β通路的抑制有關(guān)。TGF-β在造血干細胞的分化中起著重要的調(diào)節(jié)作用：高水平的TGF-β則抑制其分化，進而抑制下游細胞（中性粒、血小板及T細胞等）的增殖與分化；而低水平的TGF-β促進造血干細胞分化。臨床前數(shù)據(jù)也證實，阻斷TGF-β通路可減輕骨髓抑制。

精準領(lǐng)航

以PD-L1 CPS為起點，多方推進胃癌免疫精準治療

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彭智教授：

不論是從試驗開展層面，還是從臨床實踐層面，我們都希望能夠精準篩選合適的患者，保障他們能從治療方案中得到獲益。

PD-L1表達水平是胃癌免疫治療關(guān)鍵的生物標志物。既往多項大型胃癌晚期一線的III期研究數(shù)據(jù)顯示，化免聯(lián)合方案在PD-L1 CPS<1人群中獲益有限。2024年，F(xiàn)DA腫瘤藥物咨詢委員會（ODAC）以10：2投票結(jié)果反對PD-1/L1抑制劑用于PD-L1 CPS＜1的HER2陰性一線胃癌患者。2025年，NCCN指南推薦帕博利珠單抗、納武利尤單抗、替雷利珠單抗等免疫檢查點抑制劑僅用于PD-L1 CPS≥1晚期胃癌患者一線治療；CSCO指南也明確根據(jù)PD-L1 CPS分層對免疫檢查點抑制劑做不同等級的推薦應(yīng)用。這些信號提示我們，在PD-L1 CPS≥1人群中進行精準化的免疫治療是胃癌臨床策略優(yōu)化的必然趨勢。

展望未來，我們將迎接并處理多方挑戰(zhàn)，從PD-1/L1等生物標志物出發(fā)，挖掘并整合腫瘤微環(huán)境特征、腫瘤發(fā)生發(fā)展與耐藥機制等多維信息，實現(xiàn)從機制解析到臨床轉(zhuǎn)化，為患者提供更為個體化的精準治療。

結(jié)語

胃癌免疫治療正穩(wěn)步邁向精準化，這不僅是科學(xué)發(fā)展的必然方向，更是臨床實踐的現(xiàn)實需求。

從單抗到雙抗，瑞拉芙普α（SHR-1701）作為代表性的二代免疫藥物，憑借其獨特的作用機制，標志著中國原研力量在胃癌領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)了引領(lǐng)性創(chuàng)新；從廣譜到精準，瑞拉芙普α（SHR-1701）在PD-L1 CPS≥1人群中取得了優(yōu)效低毒的突破性成果，詮釋了“精準分層、優(yōu)勢強化”的治療邏輯，有力呼應(yīng)了免疫精準治療的理念。

胃癌免疫治療的2.0時代，已然開啟。

圖4. 2025 ESMO Asia 298P: 瑞拉芙普α（SHR-1701）聯(lián)合CAPOX治療PD-L1 CPS≥1的晚期胃或胃食管結(jié)合部腺癌患者：一項Ⅲ期研究的事后分析

專家簡介

彭智 教授

• 博士，博士生導(dǎo)師

• 北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院主任醫(yī)師，北京大學(xué)博雅青年學(xué)者

• 國家級青年人才項目獲得者

• 中國抗癌協(xié)會胃癌專委會委員

• 中國抗癌協(xié)會腫瘤轉(zhuǎn)移專委會委員

• 中國抗癌協(xié)會腫瘤精準治療委員會委員

• CSCO胃癌專家委員會委員兼秘書

• CSCO腫瘤營養(yǎng)治療專家委員會委員

• 中國免疫學(xué)會臨床免疫分會委員

• 北京癌癥防治學(xué)會胃癌防治專委會主委

• 北京癌癥防治學(xué)會消化道精準治療專委會副主任委員

• 《中華醫(yī)學(xué)雜志》《腫瘤綜合治療電子雜志》編委

• 獲得中華醫(yī)學(xué)會一等獎、中國抗癌協(xié)會青年科學(xué)家獎、中國抗癌協(xié)會一等獎等

參考文獻：

1. Lin Shen, et al. 2024 ESMO LBA60.

2. Lin Shen, et al. 2025 ASCO GI 335.

3. 2025版CSCO胃癌診療指南.

4. Lin Shen, et al. 2025 ESMO Asia 298P.

審批編號：TG - 腫瘤-胃腸食管SHR-1701: PD-L1/TGF-βRII - 1236 - 2028-11

撰寫：Amaia

審校：Psoralea

排版：Atai

執(zhí)行：Zelda

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