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視神經(jīng)炎反復(fù)、脊髓病變進(jìn)展患者，怎樣打破“高復(fù)發(fā)、高致殘”困境？

■引言：

視神經(jīng)脊髓炎譜系疾?。∟MOSD）是一類以視神經(jīng)和脊髓受累為核心特征的中樞神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫性炎性疾病，發(fā)病機(jī)制主要與致病性水通道蛋白4（AQP4）抗體相關(guān)，疾病呈高復(fù)發(fā)、高致殘?zhí)攸c(diǎn)，每一次復(fù)發(fā)都可能導(dǎo)致不可逆的神經(jīng)損傷，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。盡早啟動(dòng)序貫治療，并堅(jiān)持長(zhǎng)程治療，是改善NMOSD患者預(yù)后的關(guān)鍵[1]。

本期將由鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科主任醫(yī)師張璐教授分享兩例AQP4抗體陽(yáng)性NMOSD患者的診療經(jīng)歷，兩例患者均以視神經(jīng)炎和脊髓病變?yōu)橹饕憩F(xiàn)，均在激素治療基礎(chǔ)上，序貫使用伊奈利珠單抗進(jìn)行長(zhǎng)程管理，經(jīng)隨訪觀察，患者視力功能逐步恢復(fù)，脊髓病灶范圍縮小，疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)得到有效控制，為AQP4抗體陽(yáng)性NMOSD伴視神經(jīng)炎患者的長(zhǎng)程管理提供了實(shí)踐參考。

專家簡(jiǎn)介

張璐 教授

• 鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 主任醫(yī)師 教授 醫(yī)學(xué)博士
  

• 中國(guó)微循環(huán)學(xué)會(huì)神經(jīng)變性病分會(huì)委員
  

• 中國(guó)老年醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)醫(yī)學(xué)分會(huì)委員
  

• 河南省醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)青年委員
  

• 河南省醫(yī)師學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)委員
  

• 河南省卒中學(xué)會(huì)認(rèn)知障礙分會(huì)副主任委員
  

• 河南省微循環(huán)學(xué)會(huì)血栓栓塞病分會(huì)副主任委員
  

• 河南省預(yù)防醫(yī)學(xué)會(huì)認(rèn)知與運(yùn)動(dòng)障礙預(yù)防與控制專業(yè)委員會(huì)常務(wù)委員
  

• 河南省研究型醫(yī)院學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)專業(yè)委員會(huì)常務(wù)委員
  

• 河南省免疫學(xué)會(huì)神經(jīng)免疫專業(yè)委員會(huì)委員
  

• 美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院(NIH)訪問學(xué)者
  

• 主持國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目
  

• 國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目評(píng)審專家
  

• 主持獲河南省教育廳科技成果一等獎(jiǎng)2項(xiàng)

病例1

?基本信息：患者男，55歲。因“頭暈2月，視物重影1月”于2024年10月8日入院?；颊呒韧贰⒓易迨?、個(gè)人史無特殊。

?現(xiàn)病史：

• 2024年8月：無明顯誘因出現(xiàn)頭暈，伴視物旋轉(zhuǎn)、惡心嘔吐，嘔吐物胃內(nèi)容物，體位改變時(shí)加重，無肢體無力麻木，無意識(shí)喪失，無大小便失禁，至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，診斷“耳石癥”，藥物治療（具體不詳）后頭暈未見好轉(zhuǎn)；

• 2024年9月：出現(xiàn)雙眼視物重影、模糊，伴走路不穩(wěn)，頭暈加重，無肢體無力麻木，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院頭部MRI提示腦梗死，予相關(guān)治療（具體不詳）后效果欠佳；

• 2024年10月：出現(xiàn)雙上肢燒灼感，患者為求進(jìn)一步診治入院。發(fā)病以來，精神、食欲、睡眠、大小便正常，無明顯體重減輕。

?入院神經(jīng)系統(tǒng)查體：

表1 患者第一次入院神經(jīng)系統(tǒng)專科查體結(jié)果

?輔助檢查：

• 實(shí)驗(yàn)室檢查：

表2 患者第一次入院實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果

• 影像學(xué)檢查：頭顱+全脊髓+視神經(jīng)MRI：四腦室周圍雙側(cè)小腦半球、延髓、右側(cè)側(cè)腦室旁及頸5-7水平脊髓內(nèi)異常信號(hào)；左側(cè)視神經(jīng)眶內(nèi)段、管內(nèi)段及雙側(cè)視神經(jīng)顱內(nèi)段異常信號(hào)，結(jié)合病史，考慮為NMOSD。

圖1 患者頭顱MRI平掃+增強(qiáng)

圖2 全脊髓MRI平掃+增強(qiáng)

圖3 視神經(jīng)MRI平掃+增強(qiáng)

左右滑動(dòng)查看

?診斷：結(jié)合患者臨床癥狀、AQP4抗體結(jié)果、MRI影像學(xué)結(jié)果，診斷為NMOSD。

?治療及隨訪：

2024年10月13日起予甲潑尼龍沖擊治療（0.50g/日×3天，0.25g/日×3天，0.125g/日×3天），2024年10月23日予以潑尼松60mg/日口服，每2周遞減1片；同時(shí)分別于2024年10月23日、11月6日接受伊奈利珠單抗300mg第一次、第二次序貫治療，頭暈、雙眼及肢體麻木較前好轉(zhuǎn)。

2024年12月16日第一次隨訪時(shí)訴2周前出現(xiàn)雙側(cè)肢體電擊樣疼痛（右側(cè)為著，呈陣發(fā)性），但影像學(xué)未提示復(fù)發(fā)，給予奧卡西平對(duì)癥治療，丙種球蛋白靜脈輸注以及激素逐漸減量治療。2025年5月10日第二次隨訪時(shí)，患者雙眼視力、頭暈、走路不穩(wěn)癥狀明顯改善，雙眼視力均恢復(fù)至1.0，間斷肢體麻木，EDSS降至1分，于2025年6月17日繼續(xù)予以伊奈利珠單抗序貫治療。

表3 患者接受伊奈利珠單抗治療前后神經(jīng)系統(tǒng)查體結(jié)果對(duì)比

表4 患者接受伊奈利珠單抗治療前后影像學(xué)及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果對(duì)比

病例小結(jié)：

該病例中的患者以視神經(jīng)炎、小腦共濟(jì)失調(diào)為首要表現(xiàn)，視力損傷顯著。研究顯示，高滴度的AQP4抗體與包括視力障礙、視神經(jīng)炎在內(nèi)的NMOSD復(fù)發(fā)率增加有關(guān)[2-3]。在治療方面，該患者經(jīng)激素沖擊及伊奈利珠單抗序貫治療后視力均得到有效恢復(fù)和維持，雙眼視力均恢復(fù)至1.0，其機(jī)制可能與伊奈利珠單抗能夠?qū)е翨細(xì)胞及表達(dá)CD19的漿母細(xì)胞和部分漿細(xì)胞耗竭，從而抑制AQP4抗體有關(guān)[1]。

除視力改善外，伊奈利珠單抗對(duì)該患者的脊髓病變、小腦腦干病變也表現(xiàn)出明確療效。經(jīng)伊奈利珠單抗治療后，患者EDSS評(píng)分由10分降至1分，脊髓、小腦腦干病灶范圍及強(qiáng)化程度明顯改善，且B淋巴細(xì)胞降至0。在NMOSD的病理過程中，AQP4抗體攻擊中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的星形膠質(zhì)細(xì)胞，可造成嚴(yán)重的軸索損害和脫髓鞘反應(yīng)。在此過程中，血清神經(jīng)絲蛋白輕鏈（NFL）和膠質(zhì)纖維酸性蛋白（GFAP）濃度會(huì)上升，可分別作為軸索和星形膠質(zhì)細(xì)胞損傷的生物標(biāo)志物，有利于觀察疾病的進(jìn)展及不可逆性損傷。其中，NFL相對(duì)于其他生物標(biāo)志物而言，對(duì)脊髓炎更敏感。而伊奈利珠單抗通過耗竭B細(xì)胞，可降低AQP4抗體陽(yáng)性NMOSD患者NFL和GFAP水平，提示其與控制疾病復(fù)發(fā)和降低殘疾程度有關(guān)[4]。

病例2

?基本信息：患者女，18歲。因“左眼睜眼無力伴左側(cè)偏身麻木疼痛半月”入院。

?現(xiàn)病史：

• 第一次發(fā)作：2023年3月15日自覺左眼視物模糊，伴眼痛、結(jié)膜充血，當(dāng)?shù)卦\斷“左眼視神經(jīng)炎”，未經(jīng)治療；3月20日左眼視力下降逐漸加重，就診我院眼科，頭顱MRI未見異常，雙眼視覺誘發(fā)電位（VEP）示左眼P100傳導(dǎo)延遲，AQP4抗體陽(yáng)性（1:32），左右眼視力分別為0.02、0.04，診斷“左眼球后視神經(jīng)炎”；2023年3月22日予以地塞米松治療（10mg×7d），2023年3月28日，左右眼視力分別恢復(fù)至0.9、1.0，予以甲潑尼龍32mg/日，每5天遞減1片。

• 第二次發(fā)作：2024年1月8日無明顯誘因出現(xiàn)左眼睜眼無力伴左側(cè)偏身麻木疼痛，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院頸椎MRI提示頸5-7椎體水平脊髓脫髓鞘病變，AQP4抗體陽(yáng)性（1:100），激素沖擊治療效果差；2024年1月22日因左偏身麻木疼痛無緩解轉(zhuǎn)診我院神經(jīng)內(nèi)科。

?治療及隨訪：患者于2024年2月2日開始接受伊奈利珠單抗長(zhǎng)期規(guī)律序貫治療。規(guī)律隨訪發(fā)現(xiàn)患者頸5-7椎體水平脊髓脫髓鞘病變范圍較前減小、強(qiáng)化減輕，雙側(cè)VEP波幅正常。

表5 患者接受伊奈利珠單抗治療前后檢查結(jié)果對(duì)比

病例小結(jié)：

NMOSD具有顯著的高復(fù)發(fā)性：1年復(fù)發(fā)率可達(dá)60%，3年復(fù)發(fā)率約90%，每一次復(fù)發(fā)都會(huì)導(dǎo)致殘疾累積[1]。因此，國(guó)內(nèi)外指南均指出：AQP4抗體陽(yáng)性NMOSD患者應(yīng)堅(jiān)持長(zhǎng)程治療[1,5]。N-MOmentum研究在開放標(biāo)簽擴(kuò)展試驗(yàn)（OLE）階段的結(jié)果顯示，接受伊奈利珠單抗治療1年，85%的患者無發(fā)作，治療四年，77%的患者無發(fā)作；且AQP4抗體陽(yáng)性NMOSD患者4年年復(fù)發(fā)率（ARR）僅0.097（95%CI：0.070~0.14），長(zhǎng)期治療持續(xù)獲益[6]。

病例2的診療經(jīng)過正體現(xiàn)了長(zhǎng)期規(guī)律足療程用藥對(duì)NMOSD患者的關(guān)鍵意義。該患者在首次視神經(jīng)炎發(fā)作后僅接受短期激素治療，未及時(shí)啟用序貫治療，結(jié)果在10個(gè)月后復(fù)發(fā)并出現(xiàn)脊髓受累；而在啟動(dòng)伊奈利珠單抗規(guī)律治療（初始劑量第1天靜脈輸注300mg，第15天再次靜脈輸注300mg；后續(xù)劑量自首次用藥開始，每6個(gè)月靜脈輸注300mg）后，病情得到有效控制，脊髓病灶縮小，未出現(xiàn)嚴(yán)重復(fù)發(fā)。這提示，伊奈利珠單抗在NMOSD長(zhǎng)程管理中具有積極的臨床價(jià)值，能夠有效控制疾病復(fù)發(fā)、改善神經(jīng)功能。需要強(qiáng)調(diào)的是，維持長(zhǎng)期療效依賴于規(guī)范的用藥方案和良好的患者依從性，這是預(yù)防復(fù)發(fā)、保護(hù)神經(jīng)功能的核心前提，在臨床實(shí)踐中應(yīng)予以充分重視和管理。

專家述評(píng)

本文總結(jié)了2例AQP4抗體陽(yáng)性NMOSD患者的診療過程，旨在探討伊奈利珠單抗在NMOSD長(zhǎng)期管理中的療效與意義。從臨床表現(xiàn)來看，視神經(jīng)和脊髓是NMOSD最常累及的部位，也是影響患者生活質(zhì)量的關(guān)鍵。本文兩例患者在接受伊奈利珠單抗治療后，不僅視力得以恢復(fù)或維持，脊髓病灶范圍也明顯縮小，強(qiáng)化程度減輕，說明伊奈利珠單抗能有效控制NMOSD核心病理進(jìn)程。病例2的復(fù)發(fā)經(jīng)歷提示，僅依靠急性期激素治療不足以抑制免疫激活，需通過長(zhǎng)程規(guī)律維持序貫治療，才能有效預(yù)防復(fù)發(fā)。

多項(xiàng)國(guó)內(nèi)外指南已明確伊奈利珠單抗在NMOSD序貫治療中的地位?！吨袊?guó)視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病診斷與治療指南（2025版）》推薦，伊奈利珠單抗可顯著降低AQP4抗體陽(yáng)性NMOSD患者的疾病復(fù)發(fā)和減緩殘疾進(jìn)展（Ⅰ級(jí)推薦，A級(jí)證據(jù)）[1]。AQP4抗體陽(yáng)性NMOSD管理國(guó)際德爾菲共識(shí)（2023）則聲明：對(duì)于AQP4抗體陽(yáng)性的NMOSD成人患者，伊奈利珠單抗推薦用于診斷后、首次發(fā)作或現(xiàn)有治療失敗而復(fù)發(fā)后的患者，推薦度均為100%[7]。

在臨床實(shí)踐中，建議AQP4抗體陽(yáng)性NMOSD患者盡早啟動(dòng)伊奈利珠單抗這類生物制劑進(jìn)行序貫治療，并建立系統(tǒng)化的長(zhǎng)程管理策略：定期監(jiān)測(cè)血常規(guī)、免疫球蛋白及CD19/20+B細(xì)胞水平，結(jié)合EDSS評(píng)分、影像學(xué)及生物標(biāo)志物等評(píng)估療效與安全性[1,4]。同時(shí)，應(yīng)加強(qiáng)患者教育，避免因不規(guī)范用藥導(dǎo)致病情反復(fù)[1]，從而實(shí)現(xiàn)神經(jīng)功能的長(zhǎng)期穩(wěn)定與生活質(zhì)量的全面改善。

參考文獻(xiàn)：

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