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從降糖到護(hù)心再到保腎，怎么做到的？

2025年7月，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）正式批準(zhǔn)司美格魯肽注射液新增適應(yīng)證：用于降低伴有慢性腎臟?。–KD）的2型糖尿病（T2DM）成人患者估算腎小球?yàn)V過率（eGFR）持續(xù)下降、終末期腎病及心血管死亡的風(fēng)險(xiǎn)。這一批準(zhǔn)標(biāo)志著司美格魯肽成為中國(guó)首個(gè)且目前唯一同時(shí)具有“降糖、心血管保護(hù)、腎臟保護(hù)”三大適應(yīng)證的胰高糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑（GLP-1RA），徹底改變了T2DM合并心腎并發(fā)癥的治療格局。

為何司美格魯肽能突破同類藥物局限，拿下“糖心腎”三大適應(yīng)證？背后是扎實(shí)的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)、獨(dú)特的作用機(jī)制，以及對(duì)臨床未滿足需求的精準(zhǔn)回應(yīng)。

臨床困境：T2DM合并心腎并發(fā)癥，治療需求亟待滿足

T2DM并非單純的血糖異常疾病，而是一種以代謝紊亂為核心，可累及心、腎、神經(jīng)等多器官的慢性進(jìn)展性疾病。數(shù)據(jù)顯示，我國(guó)約1.48億T2DM患者中，超30%合并CKD，超20%合并動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）[1]；而當(dāng)T2DM與CKD、ASCVD疊加時(shí)，患者的腎功能惡化速度加快、心血管事件風(fēng)險(xiǎn)升高3-5倍，終末期腎?。ㄐ柰肝龌蚰I移植）與心血管死亡的風(fēng)險(xiǎn)更是顯著增加。

然而，傳統(tǒng)治療方案難以應(yīng)對(duì)這一復(fù)雜局面：

多數(shù)傳統(tǒng)降糖藥（如磺脲類、格列奈類）僅關(guān)注血糖控制，缺乏心腎保護(hù)作用；部分藥物（如二甲雙胍）在腎功能不全時(shí)需減量或停用，限制了臨床應(yīng)用；

此前，心血管保護(hù)需聯(lián)用他汀類、抗血小板藥物，腎臟保護(hù)需依賴腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑（RASi）或SGLT2i，患者常需同時(shí)服用多種藥物，不僅依從性差，還可能增加藥物相互作用風(fēng)險(xiǎn)[2]；

雖SGLT2i帶來突破，但在eGFR<30ml/min/1.73m2的晚期CKD患者中療效下降。

在這一背景下，臨床迫切需要一種能同時(shí)實(shí)現(xiàn)“降糖、護(hù)心、保腎”的藥物，而司美格魯肽的三大適應(yīng)證獲批，正是對(duì)這一需求的精準(zhǔn)回應(yīng)。

循證基石：從RCT到真實(shí)世界，三重獲益均有硬證據(jù)

司美格魯肽拿下“糖心腎”三大適應(yīng)證，并非偶然——每一項(xiàng)適應(yīng)證的獲批，都依托于高質(zhì)量、大規(guī)模的臨床研究證據(jù)，涵蓋隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）與真實(shí)世界研究（RWS），形成了從理想場(chǎng)景到臨床實(shí)際的完整證據(jù)鏈。

（一）降糖適應(yīng)證：葡萄糖依賴性調(diào)節(jié)，兼顧療效與安全

司美格魯肽可以與其他降糖藥物，如二甲雙胍、阿卡波糖、促泌劑、SGLT2i以及胰島素等聯(lián)用，因?yàn)樗久栏耵旊呐c這類藥物的作用靶點(diǎn)不一樣，降糖的作用機(jī)制互補(bǔ)。

SUSTAIN China研究[3]是一項(xiàng)以中國(guó)人群為主的多中心、雙盲、雙模擬的大型IIIa期RCT研究，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在二甲雙胍的基礎(chǔ)上，如果聯(lián)合每周一次的司美格魯肽1.0mg治療，在中國(guó)人群中，糖化血紅蛋白（HbA1c）的降幅高達(dá)1.8%，體重能夠平均下降4.0kg，51%的患者體重降幅≥5%，腰圍顯著縮小4.2cm。

（二）心血管保護(hù)適應(yīng)證：SUSTAIN 6奠定基礎(chǔ)，REACH驗(yàn)證真實(shí)世界價(jià)值

司美格魯肽的心血管適應(yīng)證獲批，核心依據(jù)來自SUSTAIN 6研究[4]——這項(xiàng)國(guó)際多中心RCT納入3297例T2DM合并ASCVD或高心血管風(fēng)險(xiǎn)患者，在標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上隨機(jī)給予司美格魯肽（0.5mg或1.0mg，每周一次）或安慰劑。

結(jié)果顯示，司美格魯肽可顯著降低3P MACE（卒中、心肌梗死、全因死亡）風(fēng)險(xiǎn)26%（HR=0.74，95% CI：0.62-0.88，p=0.001），且這種保護(hù)作用在不同年齡、性別、BMI及腎功能水平的患者中均一致。值得注意的是，SUSTAIN 6研究中，司美格魯肽的心血管獲益獨(dú)立于血糖降低——即使患者HbA1c已控制在7.0%以下，仍能觀察到MACE風(fēng)險(xiǎn)的降低，提示其心血管保護(hù)作用并非單純依賴降糖，而是藥物本身的直接效應(yīng)。

此后，REACH系列研究進(jìn)一步在真實(shí)世界中驗(yàn)證了這一結(jié)論：在T2DM合并ASCVD的老年患者中，司美格魯肽對(duì)比度拉糖肽、SGLT2i、DPP-4i均能更顯著降低MACE風(fēng)險(xiǎn)，尤其在預(yù)防卒中方面優(yōu)勢(shì)突出。從RCT到真實(shí)世界，雙重證據(jù)夯實(shí)了司美格魯肽的心血管保護(hù)地位。

（三）腎臟保護(hù)適應(yīng)證：FLOW研究實(shí)現(xiàn)里程碑式突破

司美格魯肽腎臟適應(yīng)證的獲批，關(guān)鍵在于FLOW研究[5]——這是全球首個(gè)以腎臟結(jié)局為主要終點(diǎn)的GLP-1RA藥物的RCT。研究的主要腎臟復(fù)合終點(diǎn)為：eGFR持續(xù)降低≥50%、持續(xù)性eGFR<15ml/min/1.73m2、起始長(zhǎng)期腎臟替代治療或因腎臟疾病/心血管疾病死亡。結(jié)果顯示，司美格魯肽可顯著降低這一終點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)24%（HR=0.76，95% CI：0.68-0.85，p<0.001），同時(shí)帶來多重腎臟獲益：

• 延緩腎功能下降：司美格魯肽組eGFR年下降速率較安慰劑組降低1.16ml/min/1.73m2，意味著腎功能惡化速度減慢約30%；

• 改善蛋白尿：在104周時(shí)，安慰劑組和司美格魯肽組的UACR分別降低12%和40%。而蛋白尿是CKD進(jìn)展的核心驅(qū)動(dòng)因素；

• 降低終末期腎病風(fēng)險(xiǎn)：司美格魯肽組終末期腎病發(fā)生率較安慰劑組降低24%（p<0.01）。

此外，匯總的事后分析（包括SUSTAIN 6、FLOW及其他研究）進(jìn)一步證實(shí)：司美格魯肽的心腎獲益獨(dú)立于患者既往是否有心血管疾病、基線BMI水平，且與體重下降無關(guān)——這意味著無論患者是否肥胖、是否已發(fā)生心血管事件，均能從司美格魯肽治療中獲得心腎保護(hù)，進(jìn)一步擴(kuò)大了其適用人群范圍。

小結(jié)

司美格魯肽之所以能斬獲糖心腎三大適應(yīng)證，本質(zhì)是其“循證證據(jù)充分、作用機(jī)制明確、臨床價(jià)值顯著”三者的結(jié)合：從SUSTAIN 6、FLOW，REACH研究，每一項(xiàng)證據(jù)都指向其“高效降糖、強(qiáng)效護(hù)心、顯著保腎”的核心優(yōu)勢(shì)；而高同源性帶來的獨(dú)特分子機(jī)制，解釋了其為何能超越同類藥物；最終，其一藥多效的特點(diǎn)精準(zhǔn)回應(yīng)了臨床對(duì)T2DM合并心腎并發(fā)癥患者的治療需求，推動(dòng)診療理念從單一控制向系統(tǒng)保護(hù)進(jìn)階。

參考文獻(xiàn)：

[1]Lv N, et al. Front Endocrinol (Lausanne). 2024 Dec 11;15:1451758.

[2]Heerspink HJL, et al. N Engl J Med. 2020;383(15):1436-46.

[3]Ji L, et al. Diabetes Obes Metab. 2021 Feb;23(2):404-414.

[4]Marso SP et al. N Engl J Med 2016;375:1834–44.

[5]Perkovic V, et al. N Engl J Med. 2024 Jul 11;391(2):109-121.

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