在生物系統(tǒng)中，“距離”決定功能。分子彼此靠近并形成組合，是幾乎所有生命調(diào)控過(guò)程的核心。誘導(dǎo)鄰近（induced proximity）治療模式，正是利用多特異性小分子或生物制品，通過(guò)促成生物大分子間的相互作用，借助機(jī)體原有通路來(lái)調(diào)控靶標(biāo)功能。過(guò)去幾十年，這一模式快速發(fā)展，突破了傳統(tǒng)依賴“占位結(jié)合”（occupancy-driven）的藥理學(xué)框架，為藥物研發(fā)打開(kāi)了全新的可能性。本文將基于《自然》子刊

Nature Reviews Drug Discovery

藥物發(fā)現(xiàn)的新邏輯

傳統(tǒng)小分子藥物通常依賴直接占據(jù)靶點(diǎn)的活性口袋，以激動(dòng)或抑制其功能。然而，據(jù)估計(jì)，約80%的蛋白質(zhì)缺乏可成藥的結(jié)合位點(diǎn)，因此長(zhǎng)期被視為“難以成藥”。而誘導(dǎo)鄰近機(jī)制的提出，則顯著改變這一藥理學(xué)邏輯：藥物不再只是抑制或激活，而是通過(guò)“撮合”兩類生物大分子在細(xì)胞內(nèi)相遇，激活天然信號(hào)通路，改變蛋白功能或水平。由此，研究者能夠通過(guò)重塑細(xì)胞內(nèi)蛋白網(wǎng)絡(luò)，影響過(guò)去無(wú)法觸及的靶點(diǎn)，實(shí)現(xiàn)更廣泛的治療可能。

從機(jī)制上看，這類藥物主要分為兩大類：單價(jià)分子膠（molecular glues）與雙功能分子（bifunctional molecules）。后者既包括化學(xué)小分子，也涵蓋生物大分子（如雙特異性抗體），共同構(gòu)成了誘導(dǎo)鄰近策略的核心。

分子膠：從天然啟示到理性設(shè)計(jì)

• 天然產(chǎn)物型分子膠

早在20世紀(jì)80年代，免疫抑制劑環(huán)孢素A（cyclosporin A）和他克莫司（tacrolimus）就被發(fā)現(xiàn)可通過(guò)與免疫親和蛋白結(jié)合，抑制磷酸酶calcineurin的活性，從而實(shí)現(xiàn)免疫調(diào)控。隨后，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)雷帕霉素（rapamycin）能將FKBP12與mTOR連接，抑制其功能，從而調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)與細(xì)胞衰老相關(guān)通路。此類藥物衍生出一系列如依維莫司（everolimus）的雷帕霉素類似物（rapalogs），這些藥物至今仍在臨床廣泛應(yīng)用。

除了抑制功能，分子膠還可穩(wěn)定關(guān)鍵蛋白結(jié)構(gòu)。例如，紫杉醇（paclitaxel）即通過(guò)穩(wěn)定α/β微管蛋白的結(jié)合從而抑制細(xì)胞分裂。而fusicoccin A等則通過(guò)增強(qiáng)14-3-3蛋白與其配對(duì)蛋白的相互作用，實(shí)現(xiàn)特定通路激活或抑制。

圖片來(lái)源：123RF

• 合成降解型分子膠

推動(dòng)分子膠重新走向舞臺(tái)中心的，是沙利度胺（thalidomide）及其衍生物來(lái)那度胺（lenalidomide）和泊馬度胺（pomalidomide）的再發(fā)現(xiàn)。研究顯示，它們通過(guò)與E3泛素連接酶受體cereblon（CRBN）結(jié)合，誘導(dǎo)其降解Ikaros家族轉(zhuǎn)錄因子，從而發(fā)揮抗腫瘤作用。這一機(jī)制的揭示不僅闡明了沙利度胺導(dǎo)致胎兒畸形的分子原因（即SALL4被異常降解），也奠定了后續(xù)免疫調(diào)節(jié)藥物（IMiDs）開(kāi)發(fā)的基礎(chǔ)。

隨著結(jié)構(gòu)生物學(xué)的進(jìn)步，IMiDs與CRBN結(jié)合的關(guān)鍵殘基與構(gòu)象變化被進(jìn)一步解析，為新一代分子膠的理性設(shè)計(jì)提供了藍(lán)圖。例如，伊貝度胺（iberdomide）、mezigdomide與avadomide等分子在此基礎(chǔ)上進(jìn)行結(jié)構(gòu)優(yōu)化，顯著提升了靶標(biāo)降解的選擇性與抗腫瘤活性，也展示出更優(yōu)的藥代動(dòng)力學(xué)與臨床潛力。

除IMiDs外，芳基磺酰胺類分子如E7820也展現(xiàn)出類似機(jī)制——通過(guò)誘導(dǎo)E3底物受體DCAF15與RNA結(jié)合蛋白R(shí)BM39形成復(fù)合體，從而促進(jìn)后者降解，展現(xiàn)出顯著的抗癌潛力。目前，E7820正在急性髓系白血病（AML）及骨髓增生異常綜合征的2期臨床中評(píng)估。

與此同時(shí)，新一代分子膠降解劑正不斷拓展靶點(diǎn)空間。拜耳（Bayer）旗下的BAY 3605349（曾用名VVD-130037）即是一款作用于NRF2通路的創(chuàng)新分子膠。NRF2是一種調(diào)控細(xì)胞應(yīng)激防御的轉(zhuǎn)錄因子，但其持續(xù)激活常見(jiàn)于肺癌及上呼吸道腫瘤中。該分子可與底物適配蛋白KEAP1共價(jià)結(jié)合，穩(wěn)定KEAP1與E3連接酶CUL3的相互作用，從而增強(qiáng)NRF2降解。目前，BAY 3605349處于針對(duì)NRF2依賴性實(shí)體瘤的1期臨床試驗(yàn)階段。

• 合成非降解型分子膠

合成分子膠也可通過(guò)穩(wěn)定或抑制機(jī)制發(fā)揮作用。例如，阿那格雷（anagrelide）是一種小分子磷酸二酯酶3A（PDE3A）抑制劑，于1997年獲批用于治療血小板增多癥等血小板相關(guān)疾病。另一代表性分子trametinib（GSK112012）是一種獲批用于癌癥治療的MEK抑制劑，其通過(guò)穩(wěn)定MEK1/2激酶與RAS抑制因子KSR之間的相互作用來(lái)阻斷RAS通路。

此外，RAS（ON）多重選擇性抑制劑daraxonrasib（RMC-6236）可將RAS蛋白招募至環(huán)孢菌素A（cyclophilin A）上以實(shí)現(xiàn)間接抑制。今年9月所公布的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，在二線及以上（2L+）轉(zhuǎn)移性胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）中，攜帶RAS G12X突變或攜帶任何RAS突變并接受daraxonrasib治療的患者，其疾病控制率（DCR）分別可達(dá)92%與95%。目前，daraxonrasib單藥在二線轉(zhuǎn)移性PDAC中的注冊(cè)性3期臨床試驗(yàn)RASolute 302正在進(jìn)行中，預(yù)計(jì)今年完成全球患者入組，并于2026年公布數(shù)據(jù)。

雙功能誘導(dǎo)鄰近藥物：從PROTAC到RNA靶向

雙功能化合物由兩個(gè)獨(dú)立的靶向配體組成，可誘導(dǎo)特定分子間空間鄰近。小分子策略包括化學(xué)誘導(dǎo)二聚體（CIDs）、蛋白降解靶向嵌合體（PROTACs）及RNA靶向降解分子等模式；生物大分子策略則包括納米抗體偶聯(lián)物與雙特異性抗體。限于篇幅，本文僅專注于小分子模式的介紹：

• 化學(xué)誘導(dǎo)二聚體（CIDs）

最早的“雙頭分子”探索可追溯至20世紀(jì)90年代，研究者通過(guò)合成同源與異源兩類化學(xué)誘導(dǎo)二聚體開(kāi)啟了這類分子的初步實(shí)踐。1993年，化合物FK506的同源二聚體FK1012被證實(shí)可誘導(dǎo)FKBP12二聚并實(shí)現(xiàn)功能性抑制。二十多年后，機(jī)理相近的化合物rimiducid獲得孤兒藥資格，被用于CAR-T療法的藥理學(xué)“開(kāi)/關(guān)”開(kāi)關(guān)：通過(guò)在CAR-T細(xì)胞內(nèi)化學(xué)誘導(dǎo)FKBP–caspase 9融合蛋白二聚化，快速觸發(fā)細(xì)胞凋亡，從而實(shí)現(xiàn)可控的安全管理。這些早期雙功能化合物為后續(xù)多樣化的雙功能策略鋪平了道路，推動(dòng)誘導(dǎo)近鄰技術(shù)從概念走向應(yīng)用。

• 蛋白質(zhì)降解靶向嵌合體（PROTAC）

自2001年問(wèn)世以來(lái)，PROTAC技術(shù)已成為靶向蛋白降解的主流模式?，F(xiàn)代PROTAC通過(guò)連接靶蛋白配體與E3連接酶配體（如CRBN或VHL）形成三元復(fù)合體，觸發(fā)泛素化降解。代表性藥物包括雌激素受體降解劑vepdegestrant（ARV-471）和雄激素受體降解劑luxdegalutamide（ARV-766）。其中前者用于治療雌激素受體陽(yáng)性（ER+）/人表皮生長(zhǎng)因子受體2陰性（HER2-）、ESR1突變的晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的新藥申請(qǐng)（NDA）已在今年8月獲美國(guó)FDA受理；而后者目前則處于前列腺癌的2期臨床階段。

目前有超過(guò)30款PROTAC分子已進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，適應(yīng)癥涵蓋腫瘤、自身免疫及神經(jīng)退行性疾病等。PROTAC分子的優(yōu)勢(shì)在于其具催化性、并可在低劑量下持續(xù)作用，并具克服耐藥突變的能力。但這類分子同時(shí)也存在分子量過(guò)大、細(xì)胞通透性差等成藥性挑戰(zhàn)。研究者正通過(guò)分子內(nèi)氫鍵設(shè)計(jì)等方法改善這類分子的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)。

• 靶向RNA的雙功能分子

在RNA層面，研究者提出可靶向降解特定RNA的核糖核酸酶靶向嵌合體（RIBOTAC）平臺(tái)。即通過(guò)小分子同時(shí)結(jié)合RNA與RNase L，實(shí)現(xiàn)RNA選擇性降解。雖然這類治療模式目前仍處于概念驗(yàn)證階段，但已在miRNA-21等腫瘤相關(guān)靶點(diǎn)上展現(xiàn)初步的治療前景。

應(yīng)用拓展與未來(lái)展望

目前已知的E3連接酶超過(guò)600種，然而真正用于PROTAC設(shè)計(jì)的仍是少數(shù)。為擴(kuò)大可降解靶點(diǎn)范圍并緩解耐藥問(wèn)題，研究人員正積極探索HSP90、IAPs、芳烴受體等非典型E3連接酶系統(tǒng)。與此同時(shí)，誘導(dǎo)鄰近策略也正在從細(xì)胞內(nèi)走向細(xì)胞外：例如，雙特異性抗體可通過(guò)橋接受體或免疫細(xì)胞，實(shí)現(xiàn)細(xì)胞外蛋白的選擇性降解或免疫通路的精準(zhǔn)調(diào)控。臨床層面，已有十余款雙抗獲批，覆蓋T細(xì)胞重定向與信號(hào)激活、雙免疫檢查點(diǎn)阻斷等多個(gè)方向，顯示出強(qiáng)勁的轉(zhuǎn)化潛力。

圖片來(lái)源：123RF

更進(jìn)一步，研究人員也正在探索雙功能分子被用于精準(zhǔn)調(diào)控后翻譯修飾，包括蛋白磷酸化、乙?；?、糖基化等；甚至可以改變特定蛋白的亞細(xì)胞定位，或?qū)崿F(xiàn)轉(zhuǎn)錄激活，在更高層級(jí)上影響細(xì)胞命運(yùn)。這意味著未來(lái)藥物將不再只是“打開(kāi)或關(guān)閉”單一靶點(diǎn)，而是通過(guò)多維調(diào)控實(shí)現(xiàn)對(duì)細(xì)胞功能的可編程重塑。

從分子膠到PROTAC，從天然產(chǎn)物到理性設(shè)計(jì)，誘導(dǎo)鄰近療法正重塑藥物發(fā)現(xiàn)的范式。它不僅讓“難以成藥”的蛋白重回舞臺(tái)，也為多層級(jí)生命調(diào)控提供了新的鑰匙。隨著結(jié)構(gòu)生物學(xué)與化學(xué)生物學(xué)的深度融合，這一領(lǐng)域正從偶然發(fā)現(xiàn)走向可預(yù)測(cè)的理性創(chuàng)新，預(yù)示著精準(zhǔn)藥物新時(shí)代的加速到來(lái)。

參考資料：

[1] King EA, Meyers M, Nomura DK. Induced proximity-based therapeutic modalities. Nat Rev Drug Discov. 2025 Oct 31. doi: 10.1038/s41573-025-01316-z. Epub ahead of print. PMID: 41174297.

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