在精準醫(yī)療日益深入的今天，人工智能（AI）與臨床研究的深度融合正推動腫瘤診療邁向智能化、個體化的新時代。復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院邵志敏教授團隊獨立構建的腔面型乳腺癌“復旦分型”體系，為HR+/HER2-乳腺癌的精準治療奠定了關鍵理論基礎。面對CDK4/6抑制劑耐藥后缺乏標準治療方案的臨床困境，團隊依托乳腺癌精準治療協(xié)作組（BCTOP），設計并主導了名為LINUX（BCTOP-L-M05, NCT05594095）的臨床試驗。

2025年12月4日，該研究的完整成果正式發(fā)表于頂級學術期刊 Cancer Cell (IF 44.5)。該研究首次在前瞻性臨床層面系統(tǒng)驗證了基于“復旦腔面四分型”（SNF分型）的精準治療策略的有效性，標志著人工智能輔助分型系統(tǒng)成功應用于破解CDK4/6抑制劑耐藥難題，為晚期HR+/HER2-乳腺癌的后線治療提供了高級別循證醫(yī)學證據(jù)，并彰顯了平臺試驗設計在高效探索個體化方案中的巨大潛力。

傳統(tǒng)治療局限

HR+/HER2-患者CDK4/6i耐藥后面臨“治療困境”

在乳腺癌這一全球高發(fā)癌癥中，HR+亞型約占全部病例的三分之二[1]。盡管內(nèi)分泌治療的應用顯著改善了患者的預后，但該群體在診斷后長達20-30年的時間里，仍持續(xù)受到復發(fā)和轉(zhuǎn)移的威脅[2]。而CDK4/6抑制劑等靶向藥物的問世與普及，為晚期HR+乳腺癌患者帶來了生存期的顯著突破，推動其疾病管理模式向長期、慢性的方向轉(zhuǎn)變。然而，一旦對CDK4/6抑制劑產(chǎn)生耐藥，后續(xù)治療缺乏標準方案，療效有限且持續(xù)時間短，已成為臨床實踐中的突出難題。這一不斷擴大的患者群體，亟需更精準、更有效的治療策略。

傳統(tǒng)分子分型如PAM50依賴于基因表達譜，存在成本高、周期長，且難以全面反映腫瘤異質(zhì)性的局限。邵志敏教授團隊前期通過多組學分析建立了“復旦腔面SNF四分型”[3]，包括：經(jīng)典腔面型（SNF1）、免疫調(diào)節(jié)型（SNF2）、增殖型（SNF3）和RTK驅(qū)動型（SNF4）。團隊進一步開發(fā)了基于數(shù)字病理與深度學習的AI模型，僅通過常規(guī)HE染色切片即可實現(xiàn)精準分型，大幅降低了臨床轉(zhuǎn)化門檻。

LINUX試驗[4]

AI+平臺試驗，重新定義晚期乳腺癌精準治療路徑

LINUX試驗是一項多中心、隨機、對照的Ⅱ期平臺試驗，采用貝葉斯適應性設計。研究共納入105例CDK4/6抑制劑治療后進展的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，通過AI模型進行SNF亞型分類后，按1:2比例隨機分配至亞型指導的精準治療組或醫(yī)師選擇治療（TPC）組（精準治療組70例，對照組35例）。治療方案：SNF1亞型接受依維莫司 + 內(nèi)分泌治療；SNF2亞型接受卡瑞利珠單抗 + 法米替尼 + TPC；SNF3亞型接受氟唑帕利 + TPC；SNF4亞型接受阿帕替尼 + TPC。TPC組則接受單藥化療（卡培他濱、白蛋白紫杉醇、長春瑞濱或艾立布林）。

研究終點：主要終點為客觀緩解率（ORR），次要終點包括臨床獲益率、無進展生存期、總生存期及安全性。

圖1.研究設計[4]

療效結果顯著，精準治療優(yōu)勢突出

中位隨訪18.3個月，亞型導向的精準治療在SNF2和SNF4亞型中表現(xiàn)出顯著療效優(yōu)勢。SNF2亞型：精準治療組ORR達65%，顯著高于TPC組的30%；中位PFS延長至8.1個月（TPC組4.3個月）。SNF4亞型：精準治療組ORR高達70%，TPC組僅為20%；中位PFS為7.0個月（TPC組3.4個月）。SNF1與SNF3亞型：精準治療未顯示顯著優(yōu)勢。SNF1亞型因無效提前終止入組（精準組ORR 10% vs TPC組 0%）；SNF3亞型未達到成功標準（精準組ORR 40% vs TPC組 30%）。整體人群：精準治療組ORR為51%，TPC組為23%。

圖2 主要終點ORR[4]

安全性可控，毒性譜與預期一致

兩組安全性總體可控。所有患者均發(fā)生至少1例任意級別治療相關不良事件（TRAE）。≥3級TRAE發(fā)生率在兩組中相同（均為37%）。最常見的≥3級TRAE為中性粒細胞計數(shù)減少和白細胞減少。各亞型精準治療方案的特異性≥3級TRAE均與藥物已知毒性譜相符。

LINUX試驗表明，基于AI病理分型指導的精準治療策略，在CDK4/6抑制劑耐藥的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中具有明確的臨床價值。該策略成功篩選出了對特定聯(lián)合方案高度敏感的SNF2和SNF4患者群體，使其ORR和PFS得到顯著改善。這為乳腺癌的精準分型治療提供了前瞻性臨床證據(jù)，并驗證了將人工智能工具整合到常規(guī)臨床決策流程中的可行性。

LINUX研究構建完整閉環(huán)，破解CDK4/6i耐藥后臨床困境

隨著CDK4/6抑制劑成為HR+/HER2-晚期乳腺癌的標準治療，其耐藥后缺乏有效方案已成為臨床緊迫難題。LINUX研究正是針對這一困境展開，首次前瞻性證實了SNF分型指導精準治療的可行性與優(yōu)效性，成功構建了“臨床問題—分子分型—靶向干預—療效驗證”的完整科研閉環(huán)。

研究結果顯示，在SNF2與SNF4患者中，基于分型的精準治療相比傳統(tǒng)化療顯著提升療效：SNF2亞型ORR達65%，SNF4亞型ORR達70%，中位無進展生存期PFS也實現(xiàn)翻倍延長。這標志著借助分子分型實現(xiàn)“同病異治”的策略，在高級別循證證據(jù)支持下得以落地，為CDK4/6i耐藥患者提供了明確的治療新方向。

AI驅(qū)動研究范式革新，引領精準醫(yī)療“第二次革命”

LINUX研究的深遠影響，遠超其對特定臨床問題的解答。其在國際上首次創(chuàng)新性設計并完成了由人工智能（AI）全程驅(qū)動的臨床試驗，這一突破性實踐標志著精準醫(yī)療“第二次革命”的開啟。

第一次精準醫(yī)療革命依賴于基因測序等分子技術，實現(xiàn)了對特定驅(qū)動靶點的靜態(tài)識別，但存在成本高、靶點覆蓋有限的瓶頸。LINUX研究引領的第二次革命，實現(xiàn)了三大根本性變革：一是決策模式革命。研究實現(xiàn)了從“靶點指導”到“模型驅(qū)動”的跨越。通過AI模型直接解讀常規(guī)HE病理切片，整合海量形態(tài)與微環(huán)境信息，輸出可直接指導治療的分型結果，將精準診療的門檻和成本降至極低。二是研究范式革命。采用基于貝葉斯假設的平臺試驗設計，從傳統(tǒng)的“假設驗證”轉(zhuǎn)向“主動發(fā)現(xiàn)”，能依據(jù)實時數(shù)據(jù)動態(tài)優(yōu)化治療方案分配，極大提升了研發(fā)與驗證效率。三是應用場景革命。該模式擺脫了對中心實驗室的依賴。理論上，具備數(shù)字病理設備的醫(yī)療機構即可接入AI平臺，使前沿精準方案有望快速普惠至基層。

綜上所述，LINUX研究不僅驗證了SNF分型的臨床價值，更通過將AI置于臨床決策核心，推動了研究范式的根本性變革。隨著后續(xù)III期驗證及治療骨架向ADC等升級，這種AI驅(qū)動的平臺試驗模式，正引領腫瘤治療從“普適治療”邁向“智慧精準”的新紀元，為全球抗癌事業(yè)開辟出一條更具可及性、智能化的全新道路。

參考文獻

1.Sung H, et al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries.CA Cancer J Clin. 2021;71(3):209-249.

2.Pan H, et al. 20-Year Risks of Breast-Cancer Recurrence after Stopping Endocrine Therapy at 5 Years.N Engl J Med. 2017;377(19):1836-1846.

3.Jin et al. Molecular classification of hormone receptor-positive HER2-negative breast cancer. Nature Genetics. 2023;55(10):1643–1656.

4.Fan et al. Precision treatment with artificial intelligence assisted subtyping enhances therapeutic efficacy in HR+/HER2– breast cancer: The LINUX trial. Cancer Cell. 2026;44:1-11.

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