1

前言

在正常的上皮組織中，經(jīng)典的鈣黏蛋白和nectin家族成員位于黏附連接處，而claudin和連接黏附分子則位于緊密連接處，它們通過胞外域的直接相互作用和胞內(nèi)支架蛋白的間接連接，共同形成一個(gè)復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)，動(dòng)態(tài)調(diào)節(jié)著細(xì)胞間的黏附、頂端-基底極性、轉(zhuǎn)錄以及旁細(xì)胞通透性，從而維持上皮組織的結(jié)構(gòu)與功能穩(wěn)態(tài)。

然而，在實(shí)體瘤發(fā)生發(fā)展的過程中，尤其是當(dāng)腫瘤經(jīng)歷上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化時(shí)，這些黏附分子的定位和表達(dá)模式會(huì)發(fā)生顯著改變。它們從極化的上皮腫瘤細(xì)胞間的連接處彌散到非連接處的細(xì)胞表面。這種異常的定位和表達(dá)，不僅促進(jìn)了腫瘤的侵襲、轉(zhuǎn)移、耐藥和免疫逃逸，更重要的是，它們暴露在腫瘤細(xì)胞表面，成為可被抗體精準(zhǔn)識(shí)別和結(jié)合的理想靶點(diǎn)?；诖?，靶向這些黏附分子的ADCs被設(shè)計(jì)出來，它們通過將人源化單克隆抗體、化學(xué)連接子和細(xì)胞毒性有效載荷整合于一體，旨在將強(qiáng)效的細(xì)胞毒藥物選擇性遞送至腫瘤細(xì)胞，從而在增強(qiáng)抗腫瘤活性的同時(shí)，最大限度地減少脫靶毒性。

目前，靶向黏附分子的ADCs已在多種實(shí)體瘤中展現(xiàn)出令人鼓舞的臨床活性，其中一些已獲得監(jiān)管批準(zhǔn)，更多則處于臨床開發(fā)的各個(gè)階段。

2

靶向NECTIN4的ADCs

NECTIN4是一種黏附連接蛋白，其生理功能涉及細(xì)胞間黏附，同時(shí)它也是麻疹病毒在上皮細(xì)胞上的受體，以及免疫共抑制受體TIGIT的配體，這提示其在調(diào)節(jié)腫瘤-免疫相互作用中可能扮演著更廣泛的角色。

Enfortumab vedotin：這是首個(gè)獲得FDA批準(zhǔn)的靶向NECTIN4的ADC，由全人源抗NECTIN4單抗、纈氨酸-瓜氨酸可裂解連接子和微管蛋白抑制劑MMAE組成，DAR為4 。關(guān)鍵的III期EV-301臨床試驗(yàn)證實(shí)，與化療相比，enfortumab vedotin能顯著延長既往接受過鉑類化療和免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療的尿路上皮癌患者的總生存期（12.88個(gè)月 vs. 8.97個(gè)月）和無進(jìn)展生存期（5.55個(gè)月 vs. 3.71個(gè)月） 。此外，enfortumab vedotin與帕博利珠單抗的聯(lián)合療法更是在一線治療中顯示出卓越的療效，中位總生存期達(dá)到31.5個(gè)月，已成為新的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。然而，在非尿路上皮癌（如乳腺癌、胃癌、頭頸癌和NSCLC）中，其單藥療效相對(duì)較弱（ORR在10%-20%），這也凸顯了尋找超越單純表達(dá)水平的更優(yōu)預(yù)測(cè)性生物標(biāo)志物的必要性。

其他在研NECTIN4-ADCs：為了克服enfortumab vedotin的局限性并進(jìn)一步提升療效，多種新一代靶向NECTIN4的ADCs正在臨床開發(fā)中。例如，Bulumtatug fuvedotin（9MW2821）在尿路上皮癌和三陰性乳腺癌中分別取得了54%和50%的客觀緩解率 。SHR-A2102則采用了拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑作為有效載荷，在尿路上皮癌中的ORR為38%，并在乳腺癌、頭頸癌和NSCLC中也顯示出活性。此外，Zelenectide pevedotin作為一種肽-藥物偶聯(lián)物，因其分子量小，有望改善腫瘤穿透性。

3

靶向CLDN的ADCs

Claudins是構(gòu)成緊密連接的主要骨架蛋白，其中CLDN18.2和CLDN6是當(dāng)前ADC研發(fā)的熱點(diǎn)靶點(diǎn)。

靶向CLDN18.2的ADCs：CLDN18.2在胃或胃食管交界處腺癌（G/GEJAC）中高表達(dá)，使其成為胃癌治療的理想靶點(diǎn)。目前，多款靶向CLDN18.2的ADCs已進(jìn)入III期臨床試驗(yàn)，包括Sonesitatug vedotin、Tecotabart vedotin、Arcitumab tavatecan和Garetatug rezetecan。這些藥物在CLDN18.2陽性的G/GEJAC患者中均顯示出令人鼓舞的療效，例如Sonesitatug vedotin在CLDN18.2高表達(dá)亞組中的ORR達(dá)到33%。值得注意的是，Tecotabart vedotin與免疫檢查點(diǎn)抑制劑toripalimab聯(lián)合使用時(shí)，ORR更是高達(dá)73%。此外，Arcitumab tavatecan因其Fc段經(jīng)過沉默改造，降低了ADCC相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)，并已獲得美國FDA用于治療胰腺癌的快速通道資格。

靶向CLDN6的ADCs：CLDN6在多能干細(xì)胞和胎兒組織中表達(dá)，但在大多數(shù)成人組織中沉默，而在睪丸生殖細(xì)胞腫瘤、卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌和胃癌等多種癌癥中重新表達(dá)。Ixotatug vedotin（TORL-1-23）是靶向CLDN6的代表性ADC，其在鉑耐藥卵巢癌患者中的ORR高達(dá)50%。目前，多款靶向CLDN6的ADCs，如DS-9606a和QLS5132，也正在臨床開發(fā)中。

4

靶向CDH的ADCs

鈣黏蛋白家族中，CDH6和CDH17是當(dāng)前ADC研發(fā)的主要靶點(diǎn)。

靶向CDH6的ADCs：CDH6在卵巢癌、腎細(xì)胞癌等多種腫瘤中高表達(dá)。第一代抗CDH6 ADC HKT288因意外的神經(jīng)毒性而終止開發(fā)。第二代ADCs，如CUSP06和Raludotatug deruxtecan（R-DXd），采用了拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑作為有效載荷，在鉑耐藥卵巢癌患者中分別取得了36%和38%的ORR，顯示出良好的療效和可控的安全性。目前，Raludotatug deruxtecan已進(jìn)入II/III期臨床試驗(yàn)。

靶向CDH17的ADCs：CDH17在結(jié)直腸癌、胃癌和卵巢癌中高表達(dá)。目前，多款靶向CDH17的ADCs，如AMT-676、TORL-3-600和YL217，已進(jìn)入I期臨床試驗(yàn)，用于治療晚期實(shí)體瘤。

5

挑戰(zhàn)與未來展望

盡管靶向黏附分子的ADCs取得了顯著進(jìn)展，但仍面臨諸多挑戰(zhàn)，未來的發(fā)展方向也日益清晰。

1 耐藥機(jī)制與抗原丟失

與所有靶向治療一樣，ADCs也面臨著耐藥性的挑戰(zhàn)。其機(jī)制可能包括：ADC內(nèi)化受損、溶酶體加工障礙、有效載荷外排增加、旁路生存信號(hào)激活以及免疫抑制性腫瘤微環(huán)境等 。其中，抗原或表位的丟失是一個(gè)尤為突出的問題。由于腫瘤內(nèi)或腫瘤間的異質(zhì)性以及轉(zhuǎn)分化，腫瘤細(xì)胞可能丟失靶抗原。

例如，在接受enfortumab vedotin治療的尿路上皮癌患者中，NECTIN4抗原的丟失在轉(zhuǎn)移灶中比在原發(fā)灶中更為常見，并與更短的無進(jìn)展生存期顯著相關(guān) 。同樣，在胃癌中，CLDN18.2的染色強(qiáng)度在腹膜轉(zhuǎn)移灶中低于原發(fā)灶 。這些發(fā)現(xiàn)表明，TAA的丟失可能是腫瘤細(xì)胞在其轉(zhuǎn)移龕中適應(yīng)或可塑性的結(jié)果。

2 雙特異性ADCs：克服耐藥的新策略

為了克服抗原丟失等耐藥機(jī)制，雙特異性ADCs應(yīng)運(yùn)而生。這類ADCs能夠同時(shí)結(jié)合兩個(gè)不同的靶點(diǎn)或同一靶點(diǎn)的兩個(gè)不同表位，從而提高腫瘤選擇性、增強(qiáng)內(nèi)化效率并減輕脫靶毒性。目前，靶向黏附分子的雙特異性ADCs仍處于臨床前階段，例如靶向CDH6 x FRα的TJ102和靶向CDH17 x CLDN18.2的VBC108已在臨床前模型中顯示出療效和良好的耐受性，有望進(jìn)入臨床試驗(yàn)。

3 縱向伴隨診斷：優(yōu)化治療決策

為了實(shí)現(xiàn)ADC的精準(zhǔn)治療并克服耐藥，縱向伴隨診斷至關(guān)重要。這包括在治療前、治療中和復(fù)發(fā)時(shí)對(duì)腫瘤相關(guān)抗原進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè) 。目前，免疫組化是主要的檢測(cè)方法，例如CLDN18.2的染色強(qiáng)度和陽性細(xì)胞比例是選擇患者和預(yù)測(cè)療效的關(guān)鍵生物標(biāo)志物。此外，正電子發(fā)射斷層掃描（PET）和單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描（SPECT）等分子成像技術(shù)，利用放射性核素標(biāo)記的靶向肽或納米抗體，為無創(chuàng)、全身性地監(jiān)測(cè)原發(fā)灶、復(fù)發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶的抗原表達(dá)提供了可能，有望成為未來ADC治療的重要伴隨診斷工具。

6

結(jié)語

靶向細(xì)胞黏附分子的ADCs已成為一類快速崛起的癌癥治療新策略。Enfortumab vedotin的成功批準(zhǔn)，以及多款靶向CLDN18.2、CLDN6和CDH6的ADCs進(jìn)入后期臨床試驗(yàn)，充分證明了這一策略的巨大潛力。然而，抗原丟失等耐藥機(jī)制仍然是亟待解決的挑戰(zhàn)。未來，通過開發(fā)雙特異性ADCs和實(shí)施縱向伴隨診斷策略，我們有望進(jìn)一步優(yōu)化ADC的臨床獲益，為更多癌癥患者帶來新的希望。隨著對(duì)黏附分子生物學(xué)功能的不斷深入理解，以及ADC工程技術(shù)的持續(xù)進(jìn)步，這一領(lǐng)域必將迎來更加廣闊的發(fā)展前景。

參考文獻(xiàn)：

Antibody-drug conjugates targeting the cadherin, claudin and nectin families of adhesion molecules. Front Mol Med. 2025 Oct 14:5:1661016.

公眾號(hào)已在知識(shí)星球建立“小藥說藥專業(yè)學(xué)習(xí)社群”，各種免疫學(xué)、腫瘤學(xué)、生物醫(yī)藥相關(guān)PPT免費(fèi)下載，配合視頻號(hào)短視頻直播輕松學(xué)習(xí)，掃描下方二維碼關(guān)注加入