編輯丨王多魚

排版丨水成文

環(huán)鳥苷酸-腺苷酸合成酶（cGAS）-干擾素基因刺激因子（STING）信號通路在先天免疫中發(fā)揮關(guān)鍵作用。近期的研究揭示了高爾基體中磷脂酰肌醇4-磷酸（PI4P）信號對 STING 活化的重要性，但 PI4P 調(diào)控 STING 的具體分子機制，目前尚不明確。

2025 年 12 月 5 日，清華大學(xué)藥學(xué)院張從剛團隊、劉翔宇團隊與陸軍軍醫(yī)大學(xué)陸軍特色醫(yī)學(xué)中心陳客宏團隊合作（韓晶、張書豪、侯燕飛和汪依為論文共同第一作者），在 Cell 子刊Immunity上發(fā)表了題為：A chemical agonist and the Golgi-resident lipid PI4P activate STING by inducing transmembrane helix rearrangement 的研究論文。

該研究鑒定出一種新型 STING 激動劑——GNE-6468，可高效激活 STING 介導(dǎo)的天然免疫應(yīng)答和非經(jīng)典自噬，在細胞和動物的抗病毒及抗腫瘤免疫治療中展現(xiàn)出潛在應(yīng)用價值。

在這項最新研究中，研究團隊報道了PI4P及化學(xué)激動劑GNE-6468激活 STING 的機制，通過冷凍電鏡發(fā)現(xiàn)，GNE-6468 結(jié)合于 STING 跨膜結(jié)構(gòu)域（TM）的特異性口袋，促使 STING 的 TM3 螺旋發(fā)生外向位移，且不改變配體結(jié)合域構(gòu)象。

值得注意的是，該研究解析了 STING 與 PI4P 及 GNE-6468 的復(fù)合結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)二者共同誘導(dǎo) STING 寡聚化及免疫應(yīng)答。功能實驗進一步證實，STING 與 PI4P、GNE-6468 的相互作用對激活至關(guān)重要。GNE-6468 能夠以 STING 依賴的方式介導(dǎo)強烈的抗病毒和抗腫瘤免疫反應(yīng)。此外，GNE-6468 與 PD-1 抗體聯(lián)合用藥，表現(xiàn)出顯著的協(xié)同抗腫瘤效果，顯示出其在免疫治療領(lǐng)域的潛在應(yīng)用價值。

該研究的核心發(fā)現(xiàn)：

• GNE-6468 是一種靶向跨膜結(jié)構(gòu)域的 STING 激動劑；

• 冷凍電鏡結(jié)構(gòu)顯示 STING 與 GNE-6468 和 PI4P 均有結(jié)合；

• PI4P 和 GNE-6468 通過跨膜螺旋重排共同激活 STING；

• GNE-6468 介導(dǎo)的 STING 信號通路激發(fā)了強大的抗病毒和抗腫瘤免疫應(yīng)答。

總的來說，這些結(jié)果表明，GNE-6468 是一種全新的高效 STING 信號激動劑，在抗感染和抗腫瘤治療中具有潛在的應(yīng)用前景。

論文鏈接：

https://www.cell.com/immunity/abstract/S1074-7613(25)00506-0