近日，國際知名期刊《Nature》發(fā)表一項(xiàng)重磅研究：韓國研究團(tuán)隊(duì)通過對(duì)1364例乳腺癌患者進(jìn)行全基因組測(cè)序（WGS），并結(jié)合詳細(xì)臨床數(shù)據(jù)，揭示了乳腺癌基因組特征與臨床結(jié)局之間的復(fù)雜聯(lián)系，是迄今為止最大規(guī)模的乳腺癌全基因組測(cè)序研究。研究表明，全基因組測(cè)序能夠識(shí)別傳統(tǒng)方法難以發(fā)現(xiàn)的基因組特征，包括結(jié)構(gòu)變異、拷貝數(shù)變異和突變特征等。這些特征為理解腫瘤異質(zhì)性、治療反應(yīng)差異以及預(yù)后評(píng)估提供了寶貴信息。

乳腺癌驅(qū)動(dòng)基因圖譜

乳腺癌基因組研究的背景與挑戰(zhàn)

乳腺癌的突變特征

乳腺癌是全球女性中最常見的惡性腫瘤。盡管乳腺癌診療取得了顯著進(jìn)步，但復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移仍然常見。研究表明，腫瘤異質(zhì)性是治療失敗的主要因素之一。不同乳腺癌患者的腫瘤基因組存在顯著差異，甚至同一腫瘤內(nèi)的不同細(xì)胞也具有不同的基因組特征。

傳統(tǒng)基因檢測(cè)方法（如基因芯片和靶向測(cè)序）僅能覆蓋有限基因信息。而全基因組測(cè)序技術(shù)提供了全面審視癌癥基因組的可能性，能夠檢測(cè)點(diǎn)突變、結(jié)構(gòu)變異、拷貝數(shù)變異和突變特征等多種基因組改變。

基因組不穩(wěn)定性在乳腺癌早期即出現(xiàn)

全基因組結(jié)構(gòu)變異圖譜

研究發(fā)現(xiàn)，乳腺癌的基因組不穩(wěn)定性可能在診斷前幾十年就已出現(xiàn)。通過對(duì)拷貝數(shù)變異獲得時(shí)間的分析，研究人員發(fā)現(xiàn)大多數(shù)長片段拷貝數(shù)變異在分子時(shí)間軸的早期（約20%）已經(jīng)獲得。

這表明乳腺癌的基因組不穩(wěn)定性是一個(gè)早期事件，可能在青春期就開始積累，而完全癌變則需要數(shù)十年時(shí)間。這一發(fā)現(xiàn)對(duì)乳腺癌的早期干預(yù)和預(yù)防策略具有重要意義。

研究還觀察到，同源重組缺陷（HRD）的乳腺癌具有不同的拷貝數(shù)變異獲得模式。HRD腫瘤在后期顯示出加速的拷貝數(shù)變異獲得率，表明HRD表型可能進(jìn)一步促進(jìn)基因組不穩(wěn)定性。

基因組特征與臨床結(jié)局的關(guān)聯(lián)

乳腺癌拷貝數(shù)變異（CNAs）的臨床與進(jìn)化意義

研究團(tuán)隊(duì)鑒定了41個(gè)乳腺癌驅(qū)動(dòng)基因，包括4個(gè)新型驅(qū)動(dòng)基因和已知的TP53、PIK3CA和GATA3等基因。TP53突變與基因組不穩(wěn)定性增高顯著相關(guān)。

研究還發(fā)現(xiàn)，腫瘤內(nèi)異質(zhì)性評(píng)分（MATH）與臨床結(jié)局相關(guān)。較高的MATH評(píng)分（≥40）與HER2陽性乳腺癌患者接受一線抗HER2治療的無進(jìn)展生存期較差相關(guān)。

突變特征分析揭示了多種突變過程在乳腺癌中的作用。同源重組缺陷相關(guān)的突變特征在約23%的病例中被發(fā)現(xiàn)，這些特征可能作為PARP抑制劑敏感性的生物標(biāo)志物。

治療反應(yīng)預(yù)測(cè)的新見解

基于全基因組測(cè)序（WGS）的轉(zhuǎn)移性乳腺癌一線姑息治療生物標(biāo)志物

研究團(tuán)隊(duì)還探索了全基因組特征預(yù)測(cè)治療反應(yīng)的能力。在75名接受TCHP新輔助治療的HER2陽性乳腺癌患者中，ERBB2高拷貝數(shù)（≥33）與病理完全緩解率顯著相關(guān)。

值得注意的是，染色體碎裂在病理完全緩解組中更為常見（71.1% vs 43.2%）。將染色體碎裂狀態(tài)加入分層分析，提高了對(duì)TCHP治療反應(yīng)預(yù)測(cè)的精確度和特異性。

對(duì)于激素受體陽性乳腺癌，研究發(fā)現(xiàn)高腫瘤突變負(fù)荷和同源重組缺陷狀態(tài)與CDK4/6抑制劑加內(nèi)分泌治療的無進(jìn)展生存期較差相關(guān)。多變量分析顯示，同源重組缺陷是預(yù)測(cè)治療反應(yīng)的顯著因素。

研究意義與未來展望

這項(xiàng)大規(guī)模研究展示了全基因組測(cè)序在乳腺癌精準(zhǔn)醫(yī)療中的潛力。通過將全面基因組數(shù)據(jù)與詳細(xì)臨床信息相結(jié)合，研究人員能夠識(shí)別出具有預(yù)后和預(yù)測(cè)價(jià)值的基因組特征。

隨著全基因組測(cè)序成本的持續(xù)下降和分析工具的不斷完善，未來乳腺癌患者的治療可能不再僅僅依賴于傳統(tǒng)的病理分型，而是結(jié)合個(gè)體腫瘤的全面基因組圖譜來制定真正個(gè)性化的治療方案。

https://www.nature.com/articles/s41586-025-09812-3

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