撰文丨王聰

編輯丨王多魚(yú)

排版丨水成文

3D 生物打印是一種三維生物制造技術(shù)，用于精確地排列細(xì)胞和含細(xì)胞生物材料（生物墨水），以構(gòu)建具有所需功能的立體生物組織。通常，生物墨水依靠水凝膠基質(zhì)在生物打印之前、期間或之后穩(wěn)定并交聯(lián)構(gòu)建體。盡管此類方法推進(jìn)了仿生學(xué)的發(fā)展，但其難以實(shí)現(xiàn)體內(nèi)細(xì)胞的高密度，且大量水凝膠成分可能會(huì)阻礙細(xì)胞間相互作用，導(dǎo)致表型喪失并降低組織功能。

近年來(lái)，無(wú)支架的 3D 生物打印技術(shù)被提出以解決細(xì)胞密度問(wèn)題，但這類方法通常依賴于擠出式生物打印，難以無(wú)法達(dá)到復(fù)雜組織所需的分辨率和復(fù)雜度。

2025 年 12 月 8 日，哈佛醫(yī)學(xué)院張宇教授團(tuán)隊(duì)在國(guó)際大獎(jiǎng)學(xué)術(shù)期刊Cell上發(fā)表了題為：Biomaterial-minimalistic photoactivated bioprintingof cell-dense tissues 的研究論文。王冕（現(xiàn)為同濟(jì)大學(xué)研究員）、李婉露（現(xiàn)為上海交通大學(xué)助理教授）、郝晉（現(xiàn)為上海交通大學(xué)助理研究員）、蔡玲為論文共同第一作者。

該研究開(kāi)發(fā)了一種去材料化、無(wú)支架的高細(xì)胞密度生物墨水（Cell-dense bioink，CLINK），將高密度的活細(xì)胞本身通過(guò)化學(xué)修飾（丙烯酸酯鍵修飾）改造為可以直接進(jìn)行 3D 打印的“生物墨水”，直接打印出與真實(shí)器官一樣致密、復(fù)雜的功能性活體組織。

CLINK技術(shù)代表了一種全新的生物打印思路，從“用材料承載細(xì)胞”轉(zhuǎn)向“讓細(xì)胞自己成為材料”，為解決組織工程中細(xì)胞密度和功能模擬的難題提供了突破性方案，有望徹底改變組織工程和再生醫(yī)學(xué)的現(xiàn)有格局。

傳統(tǒng)瓶頸：細(xì)胞密度不足，“腳手架”喧賓奪主

要理解這項(xiàng)突破的意義，我們首先要了解傳統(tǒng) 3D 生物打印的痛點(diǎn)。

傳統(tǒng)的 3D 生物打印，通常需要將細(xì)胞混合在“水凝膠”材料中，這種像果凍一樣的材料，起到支撐和固定細(xì)胞結(jié)構(gòu)的“腳手架”作用。然而，這種方法存在兩大核心局限——

細(xì)胞密度太低：真實(shí)的人體組織，例如肝臟、心臟，其細(xì)胞密度極高（可高達(dá)每毫升 1 億至 10 億個(gè)細(xì)胞）。而水凝膠會(huì)極大地稀釋細(xì)胞，導(dǎo)致細(xì)胞密度往往比真實(shí)器官低一兩個(gè)數(shù)量級(jí)，這樣就造成打印出的組織過(guò)于“水”，無(wú)法模擬真實(shí)的細(xì)胞間相互作用。

生物材料干擾：大量的水凝膠“腳手架”會(huì)物理阻隔細(xì)胞之間的直接交流，影響它們發(fā)揮正常功能，甚至可能導(dǎo)致細(xì)胞失去其特性。

技術(shù)核心：細(xì)胞化身“墨水”，快速構(gòu)建超密組織

那么，這項(xiàng)研究是如何解決這一世界性難題的呢？他們的方法簡(jiǎn)單而巧妙——繞開(kāi)生物材料，讓細(xì)胞自己成為構(gòu)建結(jié)構(gòu)的“磚塊”。

研究團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)了一種名為OMHA（氧化并甲基丙烯?；耐该髻|(zhì)酸）的特殊“連接分子”。這種分子可以像“魔術(shù)貼”一樣，一端快速粘在細(xì)胞膜表面，另一端在特定光線（數(shù)字光處理，DLP）照射下，能與相鄰細(xì)胞膜上的“魔術(shù)貼”牢牢結(jié)合。

整個(gè)過(guò)程如下：

• 細(xì)胞“穿外衣”：將活細(xì)胞與 OMHA 連接分子混合，分子會(huì)迅速修飾在細(xì)胞表面。

• 快速“打印”：將這杯純細(xì)胞“墨水”（即CLINK）放入 DLP 打印機(jī)。打印機(jī)將設(shè)計(jì)好的組織模型（例如肝小葉、神經(jīng)回路）的每一層圖案用光投射到細(xì)胞懸浮液表面。

• 精準(zhǔn)固化：被光照射到的細(xì)胞，其表面的“魔術(shù)貼”瞬間連接，形成一層致密的細(xì)胞薄片。

• 層層堆疊：平臺(tái)下降，下一層細(xì)胞被同樣固化，并與上一層結(jié)合。如此重復(fù)，一個(gè)結(jié)構(gòu)復(fù)雜、細(xì)胞密度接近生理水平的 3D 組織就在幾分鐘內(nèi)誕生了。

最關(guān)鍵的是，這種方法打印出的組織，細(xì)胞密度可以達(dá)到驚人的每毫升 10 億（109/ml）個(gè)，幾乎就是純細(xì)胞，最大限度地還原了體內(nèi)真實(shí)的微環(huán)境。

驚艷成果：打印“迷你心臟”、神經(jīng)回路、肝臟，促進(jìn)傷口再生

研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步展示了 CLINK 技術(shù)強(qiáng)大的應(yīng)用潛力，成功打印了多種功能性的高密度器官組織模型。

1、會(huì)跳動(dòng)的“迷你心臟”

研究團(tuán)隊(duì)用人類干細(xì)胞來(lái)源的心肌細(xì)胞，打印出了具有空腔結(jié)構(gòu)的“心腔”。令人振奮的是，這些“迷你心臟”在培養(yǎng)兩天后就開(kāi)始自發(fā)地、同步地節(jié)律性收縮，并且能持續(xù)跳動(dòng)至少一周以上，其鈣信號(hào)活動(dòng)與真實(shí)心肌細(xì)胞類似，顯示出強(qiáng)大的生理功能。

2、功能性神經(jīng)回路

大腦的功能依賴于精密的神經(jīng)連接。研究團(tuán)隊(duì)分別打印了來(lái)自大腦的皮層神經(jīng)元和來(lái)自脊髓的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元，并將它們排列在特定區(qū)域。一周后，兩個(gè)區(qū)域的神經(jīng)元竟然伸出了長(zhǎng)長(zhǎng)的軸突，成功地“連接”到了一起，形成了功能性的神經(jīng)回路。通過(guò)光遺傳學(xué)刺激一方，可以在另一方記錄到電信號(hào)響應(yīng)，證明了神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的成功構(gòu)建。

3、仿生肝臟

研究團(tuán)隊(duì)還打印了模擬肝小葉結(jié)構(gòu)的肝臟組織，其細(xì)胞密度遠(yuǎn)超傳統(tǒng)方法，表現(xiàn)出更強(qiáng)的肝臟特異性功能（例如分泌白蛋白）。將其植入小鼠體內(nèi)后，能很好地整合并促進(jìn)血管生成。

4、促進(jìn)組織再生

在皮膚創(chuàng)傷模型中，用 CLINK 技術(shù)打印的間充質(zhì)干細(xì)胞/內(nèi)皮細(xì)胞移植物，顯著加速了小鼠全層皮膚傷口的愈合和再生，包括促進(jìn)上皮再生、新生血管形成甚至毛囊再生，效果遠(yuǎn)優(yōu)于傳統(tǒng)的水凝膠載體。

未來(lái)展望：再生醫(yī)學(xué)與疾病建模的新紀(jì)元

這項(xiàng)去材料化的“純細(xì)胞”3D 生物打印技術(shù)，標(biāo)志著我們向按需制造個(gè)性化功能器官的終極目標(biāo)邁出了關(guān)鍵一步。

用于藥物篩選：可以快速、批量地打印出高度模擬人體器官的疾病模型，用于更精準(zhǔn)、高效的藥物測(cè)試和毒性評(píng)估，減少對(duì)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的依賴。

用于再生醫(yī)學(xué)：未來(lái)或可取自患者自身的細(xì)胞，打印出無(wú)需外來(lái)支架、無(wú)免疫排斥風(fēng)險(xiǎn)的“活體補(bǔ)丁”，用于修復(fù)受損的心肌、皮膚、神經(jīng)等。

用于基礎(chǔ)研究：為科學(xué)家們研究人類發(fā)育、疾病機(jī)制提供了前所未有的強(qiáng)大工具。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(25)01308-X