靜脈藥物自身給藥長期以來被廣泛應用于行為神經(jīng)科學領域，用以模擬成癮及增強的動機狀態(tài)；然而，該技術操作難度極高，其應用價值也持續(xù)下降。

基于此，2025年12月5日，范德堡大學藥理學系Cody A. Siciliano研究團隊在Nature communications雜志發(fā)表了“Intranasal cocaine self-administration in male mice”揭示了雄性小鼠的鼻內可卡因自身給藥。

在此，作者繞開了以往的技術難題，建立了一種適用于頭部固定雄性小鼠的鼻內藥物自身給藥程序。該方法無需外科手術技能或植入式導管即可引發(fā)呈劑量和程序依賴性的操作反應，并產(chǎn)生較高的血液可卡因濃度。除了在操作簡便性和表面效度（即更真實地模擬可卡因使用障礙）方面具有優(yōu)勢外，本研究還首次展示了非人類動物能夠自主進行鼻腔藥物吸入的行為，這一行為傳統(tǒng)上被認為在各類物質使用中是人類獨有的。

- 清醒小鼠頭部固定裝置 -

圖一 頭部固定小鼠的鼻內可卡因自身給藥

研究人員開發(fā)了一種新型鼻內給藥裝置用于測試可卡因能否作為小鼠的“獎勵”驅動其主動尋求行為。實驗開始前，小鼠先進行四天基線訓練，在裝置中按壓操作桿不會產(chǎn)生任何后果以建立基礎活動水平。

隨后，按壓操作桿被設定為可觸發(fā)鼻內給予可卡因（每次4 mg/kg）：前兩天采用“按2次得1次藥”（FR2），后兩天改為“按5次得1次藥”（FR5）。結果發(fā)現(xiàn)，小鼠對配對操作桿的按壓顯著增加，說明鼻內可卡因確實具有強化作用。

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研究者特別評估了安全性。多次訓練后檢查肺部，未發(fā)現(xiàn)誤吸、炎癥或組織損傷，證明該方法對呼吸系統(tǒng)安全可靠。進一步測試顯示，當每日訓練1小時、劑量從0.1遞增至6.0 mg/kg時，小鼠的操作行為呈現(xiàn)典型的倒U型劑量–反應曲線（即中等劑量最有效）；而在固定劑量（4.0 mg/kg）下，即使將訓練延長至2或3小時，小鼠仍能持續(xù)穩(wěn)定地按壓操作桿且總攝入量隨時間線性增加。

這表明，鼻內給藥是一種可行、安全且有效的可卡因強化方式，有望推動小鼠成癮研究的發(fā)展。

圖二 鼻內可卡因給藥有效可靠

為驗證鼻內給藥裝置是否能讓小鼠有效攝入可卡因，研究人員在小鼠完成一次鼻內自身給藥后立即采血，并用高靈敏度的液相色譜-串聯(lián)質譜法（LC-MS/MS）檢測血漿中的可卡因濃度。

結果顯示，可卡因組小鼠的血藥濃度顯著高于對照組，甚至超過常規(guī)靜脈給藥水平，且與人類鼻內或靜脈使用可卡因后的峰值濃度相當；同時，攝入速率越快，血藥濃度越高。這表明該鼻內給藥方案不僅能高效將可卡因遞送入體循環(huán)，其血藥濃度還能真實反映用藥量和速度，使小鼠達到類似人類重度使用的藥物暴露水平，具備良好的模型效度。

圖三 可卡因驅動小鼠主動給藥，而非隨機按壓

接下來，作者想確認小鼠按壓操作桿的行為是否真的由可卡因本身驅動，而不是出于習慣或對環(huán)境線索的反應：因為即使沒有獎勵，小鼠也常會亂按壓。為此，他們讓兩組小鼠在相同條件下訓練：一組每次按壓獲得鼻內可卡因（4 mg/kg），另一組只獲得等量生理鹽水。每天訓練3小時，逐步提高“按壓次數(shù)要求”（從按1次給藥，到按20次才給藥）。

結果發(fā)現(xiàn)：可卡因組小鼠即使任務越來越難，依然積極按壓；而生理鹽水組幾乎不按。進一步分析發(fā)現(xiàn)，可卡因組在高難度下仍能穩(wěn)定、快速地獲取藥物，而鹽水組的按壓間隔又長又不規(guī)律。這說明，小鼠的行為確實是由可卡因的獎賞作用驅動的，而非隨機或習慣性動作，進一步證明該鼻內給藥范式能有效支持可卡因的自我攝取行為研究。

圖四 對鼻內可卡因的操作反應符合行為經(jīng)濟學原理

為了探究小鼠在可卡因攝取上的個體差異，作者引入了一種常用于人類和大鼠的“行為經(jīng)濟學”任務：在一次6小時訓練中，小鼠每次按壓操作桿都能獲得可卡因，但藥物劑量逐步降低，相當于“價格”越來越高。要維持同樣的攝入量，小鼠就得按得更多。

結果發(fā)現(xiàn)，和人類、大鼠類似，每只小鼠都表現(xiàn)出典型的“需求曲線”：開始時努力增加以補償藥量減少，但當“價格”太高時，就放棄維持原有攝入。

這說明，小鼠鼻內可卡因自身給藥不僅符合跨物種通用的行為經(jīng)濟學規(guī)律，還能有效揭示個體在成癮動機上的差異，為未來研究成癮易感性提供了可靠且可比的新模型。

總結

總之，作者開發(fā)了一種無需手術、操作簡便的小鼠鼻內自身給藥新方法，首次實現(xiàn)了非人類動物自主鼻腔攝入可卡因。該模型能引發(fā)劑量依賴的操作行為效果媲美傳統(tǒng)靜脈給藥，且兼容雙光子成像等前沿技術。由于可卡因在人群中主要通過鼻吸使用，該方法具有更高的現(xiàn)實相關性和轉化潛力，并有望拓展至海洛因、苯丙胺等其他經(jīng)鼻濫用藥物。未來需在雌性小鼠中進一步驗證，但其為成癮研究提供了更貼近人類使用方式的新工具。

文章來源

https://doi.org/10.1038/s41467-025-65875-w

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