生物學(xué)家在蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)領(lǐng)域去年取得了里程碑式的成就：利用人工智能（AI）設(shè)計(jì)全新的抗體分子。這些原理驗(yàn)證性設(shè)計(jì)缺乏商業(yè)抗體藥物所具有的效力和其他關(guān)鍵特性，但它們每年的銷(xiāo)售額高達(dá)數(shù)百億美元。

相關(guān)鏈接：https://www.nature.com/articles/d41586-024-00846-7

經(jīng)過(guò)一年的進(jìn)展，科學(xué)家們表示他們正接近將人工智能設(shè)計(jì)的抗體轉(zhuǎn)化為潛在療法。在最近幾周，眾多團(tuán)隊(duì)報(bào)告成功使用專(zhuān)有商業(yè) AI 工具和開(kāi)源模型制作出具有抗體藥物特性的抗體。

丹麥哥本哈根技術(shù)大學(xué)（Technical University of Denmark in Kongens Lyngby）的蛋白質(zhì)工程師 Timothy Jenkins 補(bǔ)充說(shuō)，新抗體從頭設(shè)計(jì)的最新成功“將會(huì)對(duì)從頭設(shè)計(jì)的療法的誕生速度與數(shù)量上產(chǎn)生巨大影響”。

相關(guān)信息以「What will be the first AI-designed drug? These disease-fighting antibodies are top contenders」為題，于 2025 年 12 月 9 日發(fā)布在《Nature》。

原文鏈接：https://www.nature.com/articles/d41586-025-03965-x

精準(zhǔn)納米抗體

治療性抗體通常是通過(guò)篩選大量不同的素材來(lái)尋找能夠識(shí)別特定靶標(biāo)的抗體。但有時(shí)，這些篩選只會(huì)出現(xiàn)與靶標(biāo)結(jié)合較弱或識(shí)別其錯(cuò)誤區(qū)域的抗體。

麻省劍橋抗體設(shè)計(jì)公司 Nabla Bio 的首席執(zhí)行官 Surge Biswas 表示，這其中的精確度并不高?？茖W(xué)家們希望能更明確抗體的目標(biāo)——例如與疾病相關(guān)的酶的活性位點(diǎn)——并由 AI 模型提出設(shè)計(jì)建議?！癆I 指導(dǎo)設(shè)計(jì)的承諾在于你可以達(dá)到原子級(jí)的精確度。”Biswas 補(bǔ)充道。

抗體——免疫蛋白，能夠以極高的特異性識(shí)別外來(lái)分子，如病原體產(chǎn)生的分子——一直是人工智能設(shè)計(jì)的一大挑戰(zhàn)。像 AlphaFold 這樣的人工智能模型預(yù)測(cè)抗體識(shí)別其靶標(biāo)的柔性環(huán)區(qū)域的形狀一直存在困難。

但麻省理工學(xué)院劍橋分校的機(jī)器學(xué)習(xí)科學(xué)家 Gabriele Corso 表示，過(guò)去一年開(kāi)發(fā)的新工具——包括 AlphaFold 的更新版本——在模擬這些柔性區(qū)域方面表現(xiàn)更好?？贵w設(shè)計(jì)方面的進(jìn)展也隨之而來(lái)。

相關(guān)鏈接：https://www.nature.com/articles/d41586-024-01383-z

10 月，Corso 和同事在一篇預(yù)印本中描述了 BoltzGen 模型，展示了該模型能夠巧妙設(shè)計(jì)“納米抗體”——一種小而簡(jiǎn)單的抗體，這些抗體針對(duì)與癌癥、病毒和細(xì)菌感染及其他疾病相關(guān)的蛋白質(zhì)。

圖示：BoltzGen 在九個(gè)無(wú)已知結(jié)合劑的靶點(diǎn)上的測(cè)試。

在大多數(shù)情況下，研究人員在細(xì)胞中表達(dá) 15 種最有潛力的設(shè)計(jì)并在實(shí)驗(yàn)室測(cè)試后，就識(shí)別出了具有強(qiáng)目標(biāo)結(jié)合能力的抗體。但這些分子尚未在疾病模型中進(jìn)行測(cè)試。

世界各地的其他團(tuán)隊(duì)也取得了類(lèi)似的進(jìn)展。例如，加利福尼亞州斯坦福大學(xué)和加利福尼亞州帕洛阿爾托的 Arc 研究所的一個(gè)團(tuán)隊(duì)也發(fā)布了一個(gè)能夠高效設(shè)計(jì)納米抗體的模型。上個(gè)月，2024 年突破背后的研究人員——由在華盛頓西雅圖華盛頓大學(xué)的諾貝爾獎(jiǎng)獲得者生物物理學(xué)家大衛(wèi)·貝克領(lǐng)導(dǎo)——在《Nature》雜志上報(bào)告了他們使用另一個(gè)開(kāi)源工具在納米抗體設(shè)計(jì)方面取得的顯著改進(jìn)。

全長(zhǎng)抗體

在人工智能抗體設(shè)計(jì)領(lǐng)域，最雄心勃勃的聲明來(lái)自那些致力于解決這一挑戰(zhàn)的公司。上個(gè)月，加利福尼亞州舊金山的 Nabla 和 Chai Discovery 的科學(xué)家表示，他們已使用人工智能工具制造出“藥物樣”抗體。

雙方團(tuán)隊(duì)均表示，除了由單一鏈氨基酸組成的納米抗體外，他們還生成了全長(zhǎng)的抗體。貝克團(tuán)隊(duì)也在其報(bào)告中報(bào)告了這類(lèi)設(shè)計(jì)。一些設(shè)計(jì)分子能夠識(shí)別多種疾病靶點(diǎn)——包括被稱為 G 蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）的分子——其效力與商業(yè)抗體藥物相似。它們還具備一些關(guān)鍵特性，例如能夠以高水平的產(chǎn)量生產(chǎn)，并且只識(shí)別其預(yù)定的靶點(diǎn)。

圖示：T2 噬菌體吸附在綠色的大腸桿菌細(xì)胞壁上。

Jenkins 和其他科學(xué)家表示，他們希望看到 Nabla 和 Chai 的聲明背后的數(shù)據(jù)，但兩家公司都沒(méi)有發(fā)布其設(shè)計(jì)的抗體序列。Jenkins 補(bǔ)充說(shuō)，尚不清楚專(zhuān)有模型與他的團(tuán)隊(duì)正在使用的最佳開(kāi)源工具相比如何，這些工具用于設(shè)計(jì)蛇抗毒血清、癌癥療法和生物威脅的應(yīng)對(duì)措施。

南舊金山 K2 Therapeutics 抗體治療公司的聯(lián)合創(chuàng)始人 Liu 表示：開(kāi)源抗體設(shè)計(jì)工具對(duì)那些沒(méi)有資源開(kāi)發(fā)自己的初創(chuàng)公司也很有吸引力。這些模型還有潛力促進(jìn)一個(gè)更大規(guī)模的科學(xué)家生態(tài)系統(tǒng)，他們使用并在此基礎(chǔ)上進(jìn)行開(kāi)發(fā)。

臨床試驗(yàn)

很快，完全由人工智能設(shè)計(jì)的抗體可能就會(huì)進(jìn)入人體試驗(yàn)。LIU 說(shuō)，最新的工具或許已經(jīng)能夠產(chǎn)出合格的設(shè)計(jì)方案。但它們?cè)诓煌悬c(diǎn)上的表現(xiàn)不均一，且無(wú)法預(yù)測(cè)設(shè)計(jì)的關(guān)鍵特性（如結(jié)合強(qiáng)度），這可能會(huì)減緩其應(yīng)用進(jìn)程，還需要幾年時(shí)間才能完全依賴模型進(jìn)行開(kāi)發(fā)。

上周，位于馬薩諸塞州索默維爾的 Generate Biomedicine 公司啟動(dòng)了一項(xiàng)針對(duì)重度哮喘的抗體藥物的大規(guī)模臨床試驗(yàn)。該公司利用人工智能優(yōu)化了現(xiàn)有抗體，以改善其結(jié)合能力、穩(wěn)定性及其他特性。

相關(guān)鏈接：https://www.nature.com/articles/d41586-025-03441-6

Biswas表示，一個(gè)關(guān)鍵的懸而未決問(wèn)題是，身體是否會(huì)將 AI 設(shè)計(jì)的抗體識(shí)別為外來(lái)分子，從而引發(fā)免疫。這些抗體看起來(lái)與傳統(tǒng)方法開(kāi)發(fā)的抗體無(wú)異，但在試驗(yàn)前仍需進(jìn)一步安全測(cè)試。

藥物開(kāi)發(fā)者還需要時(shí)間來(lái)確定 AI 抗體的最佳疾病靶點(diǎn)。Biswas 表示，他希望 AI 抗體能夠解鎖過(guò)去一直存在的挑戰(zhàn)靶點(diǎn)，比如 GPCRs。人工智能還可能設(shè)計(jì)具有獨(dú)特特性的抗體，比如能夠穿透大腦或在單一設(shè)計(jì)中識(shí)別結(jié)合靶點(diǎn)。