編者按：

BRAF

MAPK通路作為一條經(jīng)典細(xì)胞信號(hào)通路，在調(diào)控細(xì)胞發(fā)育、分化、增殖與死亡等核心生物學(xué)過程中發(fā)揮著重要作用。在這條通路中，RAF家族蛋白位于起始的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，是連接上下游激酶的重要樞紐。

在正常生理狀態(tài)下，RAF的活性受到精確調(diào)控。然而，在腫瘤細(xì)胞中，這一信號(hào)傳導(dǎo)鏈條經(jīng)常被“篡改”。特別是RAF家族蛋白家中的BRAF，其特定突變（如最常見的V600位點(diǎn)突變）可導(dǎo)致MAPK通路持續(xù)異常激活，從而驅(qū)動(dòng)細(xì)胞不受控制地增殖。

正因其顯著的致癌作用，

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近年來，已有數(shù)款針對(duì)

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圖片來源：123RF

不過，現(xiàn)有的BRAF抑制劑也面臨著一些挑戰(zhàn)：它們的腦組織滲透性普遍較弱，而

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因此，如何提升腦組織滲透性、降低不良反應(yīng)以及耐藥性，成為進(jìn)一步發(fā)揮BRAF靶向藥物臨床應(yīng)用潛力的方向。

近日，一項(xiàng)研究報(bào)道了一種新型雙功能蛋白降解劑。其通過E3連接酶選擇性降解BRAF V600突變蛋白，阻止了能引發(fā)耐藥性的二聚體的生成。此外，其功能域的設(shè)計(jì)減少了對(duì)正常細(xì)胞中MAPK通路的異常激活，有助于降低不良反應(yīng)。

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在這項(xiàng)研究中，細(xì)胞實(shí)驗(yàn)證實(shí)了該分子的靶向性，以及在耐藥模型中的抑制活性。在黑色素瘤小鼠模型中，該分子具備良好的腦組織滲透性以及藥物耐受性，能劑量依賴性地抑制腫瘤生長。在腦轉(zhuǎn)移黑色素瘤模型中，該分子顯著延長了小鼠的中位生存期。根據(jù)論文，藥明康德為該研究提供了賦能。

隨著對(duì)耐藥機(jī)制理解的不斷深化以及蛋白降解技術(shù)的成熟，BRAF靶向治療正在迎來新的發(fā)展窗口。未來，隨著更多創(chuàng)新機(jī)制藥物進(jìn)入臨床，期待

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