編輯丨王多魚

排版丨水成文

19 世紀(jì)， 美國外科醫(yī)生威廉·科利（William Coley）觀察到部分癌癥患者在發(fā)生細(xì)菌感染后腫瘤會(huì)縮小甚至消退，基于此，他嘗試使用滅活的細(xì)菌混合物（即“科利毒素”）來激發(fā)患者的免疫系統(tǒng)以治療腫瘤，這是腫瘤免疫治療的早期嘗試。20 世紀(jì)中期，F. Macfarlane Burnet和Lewis Thomas提出“免疫監(jiān)視”理論，為免疫系統(tǒng)識別并清除腫瘤提供理論基礎(chǔ)。隨后，IL-2、IFN-α 等細(xì)胞因子療法在 1980-1990 年代獲批，拉開了現(xiàn)代免疫治療的序幕。

21 世紀(jì)以來，腫瘤免疫治療迎來革命性突破。2011 年，基于詹姆斯·艾利森（James P. Allison）對 CTLA-4 分子的研究，首個(gè)免疫檢查點(diǎn)抑制劑 Ipilimumab 獲批上市，開啟了現(xiàn)代腫瘤免疫治療的新階段。緊隨其后，本庶佑（Tasuku Honjo）發(fā)現(xiàn)的 PD-1 通路及其抑制劑，在多種癌癥治療中顯示出顯著且持久的療效，使得免疫治療的地位空前提升。這兩位科學(xué)家因他們的杰出貢獻(xiàn)共同在 2018 年榮獲諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。除了免疫檢查點(diǎn)抑制劑，CAR-T 細(xì)胞療法等在血液腫瘤領(lǐng)域也取得了重大成功。從科利的初步觀察到現(xiàn)今的精準(zhǔn)免疫治療，腫瘤免疫治療已成為癌癥治療體系中不可或缺的一部分，并持續(xù)為患者帶來新的希望。

然而，臨床應(yīng)用中，仍有大量的患者不能在腫瘤免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療中獲益。靶向先天免疫系統(tǒng)被認(rèn)為是提升檢查點(diǎn)抑制劑療效的關(guān)鍵方向之一，天然免疫激動(dòng)劑（例如 TLR 激動(dòng)劑、STING 激動(dòng)劑）正逐漸成為繼抗體與細(xì)胞治療之后的重要力量。它們通過強(qiáng)烈激活樹突狀細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等細(xì)胞內(nèi)的先天免疫信號通路，迅速誘導(dǎo)多種炎癥因子和趨化因子的產(chǎn)生，從而增強(qiáng)抗原呈遞、促進(jìn) T 細(xì)胞的活化和浸潤，促進(jìn)特異性抗腫瘤免疫反應(yīng)的建立。許多優(yōu)秀的實(shí)驗(yàn)室和藥企正積極針對 TLR3/7/8/9 和 STING 等經(jīng)典先天免疫受體開發(fā)小分子激動(dòng)劑，盡管這些分子在臨床前動(dòng)物模型中表現(xiàn)出顯著的抗腫瘤效果，但它們在現(xiàn)實(shí)臨床研究中尚沒有取得理想的結(jié)果，新的突破性靶點(diǎn)亟待探索。

邵峰實(shí)驗(yàn)室在病原-宿主相互作用和先天免疫識別領(lǐng)域有著深厚的積累。2018 年，邵峰實(shí)驗(yàn)室周平博士和佘楊博士揭示了 α-kinase 1 (ALPK1) 可以直接識別細(xì)菌代謝產(chǎn)物ADP-Heptose（二磷酸腺苷庚糖，ADP-Hep）。ALPK1 結(jié)合 ADP-Hep 后啟動(dòng)其激酶活性，快速的磷酸化底物蛋白 TIFA，隨后被磷酸化的 TIFA 發(fā)生寡聚并招募 TRAF6，通過信號級聯(lián)傳遞和放大，最終強(qiáng)烈地激活 NF-κB 和 MAPK 等信號通路，驅(qū)動(dòng)一系列促炎細(xì)胞因子和趨化因子的產(chǎn)生。ALPK1–TIFA–NF-κB 這一通路在宿主抗細(xì)菌免疫中發(fā)揮著重要作用。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞外的 ADP-Hep 可以高效的跨過細(xì)胞膜，激活細(xì)胞質(zhì)中的 ALPK1，那么如果在荷瘤小鼠體內(nèi)激活這條免疫通路，能否啟動(dòng)抗腫瘤免疫呢？

2025 年 12 月 10 日，北京生命科學(xué)研究所/清華大學(xué)生物醫(yī)學(xué)交叉研究院邵峰實(shí)驗(yàn)室（田笑影博士、博士研究生劉佳琪為論文第一作者）在Nature期刊發(fā)表了題為：Agonists for cytosolic bacterial receptor ALPK1 induce antitumour immunity 的研究成果。

這項(xiàng)研究首次闡明了ALPK1 激動(dòng)劑作為一種新型癌癥免疫療法的巨大潛力。ADP-Hep 衍生物 UDSP-Hep 這類 ALPK1 激動(dòng)劑通過激活先天免疫，特別是增強(qiáng)樹突狀細(xì)胞的功能來啟動(dòng)強(qiáng)大的 T 細(xì)胞免疫反應(yīng)，并與現(xiàn)有的檢查點(diǎn)抑制劑相輔相成。其獨(dú)特的作用機(jī)制有望克服當(dāng)前 STING 和 TLR 激動(dòng)劑面臨的一些挑戰(zhàn)，為下一代免疫聯(lián)合治療提供了新方向。

研究伊始，承接先前的工作，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，給小鼠注射 ADP-Hep，或用 ADP-Hep 體外處理小鼠 BMDM、人 PBMC 細(xì)胞，均可檢測到 CXCL10、CCL2 等多種細(xì)胞因子和趨化因子的轉(zhuǎn)錄上調(diào)及分泌增加。隨后，研究團(tuán)隊(duì)在多種小鼠腫瘤模型（B16F10-OVA 黑色素瘤、MC38 結(jié)腸癌、Hepa1-6 肝細(xì)胞癌等）中發(fā)現(xiàn)，瘤內(nèi)注射 ALPK1 的天然激動(dòng)劑 ADP-Hep 能夠有效抑制腫瘤的生長。在 ALPK1 基因敲除（

Alpk1

ALPK1 激活驅(qū)動(dòng)小鼠抗腫瘤反應(yīng)

然而，天然的 ADP-Hep 作為藥物分子存在明顯短板：磷酸鍵和磷酯鍵在血清中易被水解，穩(wěn)定性不佳。為了解決這些問題，邵峰實(shí)驗(yàn)室與李超實(shí)驗(yàn)室合作進(jìn)行了藥物化學(xué)優(yōu)化，李超博士和李玉璽博士設(shè)計(jì)合成了一系列 ADP-Hep 衍生物。其中，將腺苷替換為尿苷并引入硫代磷酸修飾的UDSP-Heptose（UDSP-Hep）脫穎而出。在細(xì)胞的 NF-κB 報(bào)告基因?qū)嶒?yàn)中，UDSP-Hep 激活 ALPK1 的半數(shù)有效濃度（EC50）低至 0.0423 μM，比天然的 ADP-Hep 強(qiáng)約 50 倍。在體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)中，UDSP-Hep 都展示了良好的穩(wěn)定性和更強(qiáng)的生物學(xué)活性。

ALPK1 激動(dòng)劑 ADP-Hep 與 UDSP-Hep 的化學(xué)結(jié)構(gòu)比較

隨后，研究團(tuán)隊(duì)使用激動(dòng)活性更強(qiáng)的 UDSP-Hep 進(jìn)行進(jìn)一步研究。在多種皮下及原位小鼠腫瘤模型中，低劑量的 UDSP-Hep 即可引起腫瘤的生長抑制或清除。此外，研究還證實(shí) UDSP-Hep 在 ALPK1 人源化小鼠模型中也有效，提示其未來應(yīng)用于臨床患者的潛力。同時(shí)，UDSP-Hep 還能在清退原發(fā)腫瘤的基礎(chǔ)上，誘導(dǎo)產(chǎn)生持久且具有保護(hù)性的免疫記憶。在 Hepa 1-6 肝癌模型中，初次經(jīng) UDSP-Hep 治療痊愈的小鼠，在 365 天后再次接種 2 倍劑量的同種腫瘤細(xì)胞時(shí)，能完全抵抗腫瘤的生長，這表明治療成功建立了長時(shí)間的系統(tǒng)性的免疫記憶。UDSP-Hep 還展現(xiàn)出顯著的“遠(yuǎn)端效應(yīng)”，即僅注射一個(gè)腫瘤病灶，就能引發(fā)全身性抗腫瘤免疫，使遠(yuǎn)處未注射的腫瘤也受到抑制。

研究團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn)，UDSP-Hep 與現(xiàn)有免疫檢查點(diǎn)抑制劑有強(qiáng)大的協(xié)同療效。在 MC38 結(jié)腸癌模型中，UDSP-Hep 與抗 CTLA-4 或抗 PD-1 抗體聯(lián)用，療效遠(yuǎn)超任一單藥，顯著延長小鼠生存期，聯(lián)用組近 70% 的小鼠獲得長期生存。更為關(guān)鍵的是，在對免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療不敏感的“冷腫瘤” B16F10 黑色素瘤模型中，UDSP-Hep 與抗 PD-1 或抗 CTLA-4 抗體聯(lián)用產(chǎn)生了顯著的腫瘤抑制。這提示，ALPK1 激動(dòng)劑有望將“冷腫瘤”轉(zhuǎn)化為“熱腫瘤”，擴(kuò)展免疫治療的受益人群。

為深入揭示 UDSP-Hep 的作用機(jī)制，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步對腫瘤和腫瘤引流淋巴結(jié)（tdLN）進(jìn)行了系統(tǒng)的免疫學(xué)分析和探索。抗體中和實(shí)驗(yàn)及基因敲除小鼠模型顯示，UDSP-Hep 的抗腫瘤效果依賴于 CD8+ T 細(xì)胞、經(jīng)典 1 型樹突狀細(xì)胞（cDC1）和巨噬細(xì)胞，同時(shí)也依賴于 CXCL10 和 CCL2 兩種趨化因子。骨髓移植實(shí)驗(yàn)表明，造血細(xì)胞的 ALPK1 在 UDSP-Hep 發(fā)揮抗腫瘤功能的時(shí)候是必須的。

機(jī)制上，UDSP-Hep 能夠增強(qiáng) cDC1 對腫瘤特異性 CD8+ T 細(xì)胞的交叉提呈和活化。 UDSP-Hep 處理后，cDC1 表面 CD80、CD86、CD40 等共刺激分子表達(dá)上調(diào)，體外實(shí)驗(yàn)中，低濃度的 UDSP-Hep 就能夠激活 cDC1，完成抗原提呈及對 na?ve CD8+ T 細(xì)胞活化的過程。過繼性 T 細(xì)胞轉(zhuǎn)移實(shí)驗(yàn)直接證明，經(jīng)過 UDSP-Hep 治療的小鼠腫瘤淋巴結(jié)中，腫瘤特異性 CD8+ T 細(xì)胞具備更強(qiáng)的抗腫瘤能力。通過單細(xì)胞測序和流式分析技術(shù)，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，UDSP-Hep 處理后的腫瘤微環(huán)境向促炎和抗腫瘤的狀態(tài)轉(zhuǎn)變。尤為關(guān)鍵的是，UDSP-Hep 治療使腫瘤內(nèi)終末耗竭（Ttex）CD8+ T 細(xì)胞的比例降低，同時(shí)增加了祖細(xì)胞樣耗竭（Tpex）CD8+ T 細(xì)胞的比例，這些數(shù)據(jù)提示腫瘤浸潤 CD8+ T 細(xì)胞能夠產(chǎn)生更強(qiáng)且更持續(xù)的抗腫瘤效果。

最后，研究團(tuán)隊(duì)將 ALPK1、STING 和 TLR7/8/9 三類天然免疫受體進(jìn)行了全面的比較，發(fā)現(xiàn) ALPK1 作為腫瘤免疫調(diào)節(jié)治療靶點(diǎn)具有顯著的差異化優(yōu)勢：

1）ALPK1 及 TIFA 在免疫及非免疫細(xì)胞（包括腫瘤細(xì)胞）中有著廣泛的表達(dá)，而 TLR7/8/9 僅表達(dá)于造血/淋巴樣細(xì)胞，STING 在非免疫細(xì)胞中表達(dá)相對較低，提示了 ALPK1 激動(dòng)劑可以作用于更廣泛的細(xì)胞類型；

2）三種受體激活產(chǎn)生的轉(zhuǎn)錄譜和細(xì)胞因子譜存在明顯差異。值得注意的是，在 PBMC 中，TLR7 和 STING 激動(dòng)劑誘導(dǎo)產(chǎn)生 CXCL10 的效應(yīng)在劑量達(dá)到峰值后下降，而 UDSP-Hep 表現(xiàn)出正常的劑量效應(yīng)。與此同時(shí)，UDSP-Hep 誘導(dǎo) IL-6 和 TNF-α（潛在毒性因子）的能力顯著低于 TLR7 和 STING 激動(dòng)劑，提示其具有不同的作用機(jī)制及更優(yōu)的安全性特征。

3）UDSP-Hep 能直接作用于 B16F10-OVA 腫瘤細(xì)胞，與 IFNγ 協(xié)同增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞 MHC I 類分子的抗原呈遞，而 STING 激動(dòng)劑 ADU-S100 無此效果；

4）已有多項(xiàng)研究表明 STING 激動(dòng)劑會(huì)直接導(dǎo)致 T 細(xì)胞死亡，經(jīng)檢測，UDSP-Hep 在有效激活 T 細(xì)胞的同時(shí)，不引起明顯的 T 細(xì)胞凋亡。

5）UDSP-Hep 和 STING 激動(dòng)劑或 TLR7/8 激動(dòng)劑聯(lián)用能夠展現(xiàn)出更強(qiáng)的抗腫瘤作用，相較于 STING 激動(dòng)劑，UDSP-Hep 能誘導(dǎo)更高比例的腫瘤特異性記憶 CD8+ T 細(xì)胞產(chǎn)生。這提示 ALPK1 激動(dòng)劑與 STING 和其他免疫激動(dòng)劑的機(jī)制上有多方面不同。

UDSP-Hep 誘導(dǎo)潛在毒性因子的能力顯著低于 TLR7 和 STING 激動(dòng)劑

綜上所述，該研究首次系統(tǒng)性地研究了 ALPK1 信號通路在抗腫瘤免疫中的作用，并展示出 ALPK1 激動(dòng)劑的以下特征與優(yōu)勢：強(qiáng)大的先天免疫刺激能力，促進(jìn)腫瘤抗原呈遞與適應(yīng)性免疫激活，與檢查點(diǎn)抑制劑協(xié)同放大療效，有望克服 STING/TLR 激動(dòng)劑的部分不足。這些發(fā)現(xiàn)為癌癥免疫治療提供了一個(gè)全新的方向，并為 ALPK1 激動(dòng)劑的未來臨床轉(zhuǎn)化奠定基礎(chǔ)。

邵峰院士于 2020 年創(chuàng)立的炎明生物（Pyrotech）公司，其自主研發(fā)的 ALPK1 激動(dòng)劑 PTT-936 已于 2024 年在美國進(jìn)入 1b 期臨床研究，評估該產(chǎn)品單獨(dú)使用或與抗 PD-1/L1 療法聯(lián)合用于局部晚期或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤患者的初步療效和安全性，今年獲得中國藥監(jiān)局批準(zhǔn)作為 1 類新藥 在中國開展臨床研究。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41586-025-09828-9