全球患者約有6億骨關(guān)節(jié)炎患者，其中膝關(guān)節(jié)是最常受累的關(guān)節(jié)。鑒于人口老齡化和肥胖患病率不斷上升，預(yù)計(jì)未來幾年膝骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)病率將進(jìn)一步加劇。目前，非甾體抗炎藥、皮質(zhì)類固醇等藥物療效有限，臨床需求遠(yuǎn)未滿足。

低度炎癥是膝關(guān)節(jié)炎的重要發(fā)病機(jī)制之一，白細(xì)胞介素-6（IL-6）作為促炎細(xì)胞因子，在關(guān)節(jié)軟骨退變、疼痛形成中具有關(guān)鍵作用。針對(duì)IL-6或其受體的創(chuàng)新療法在骨關(guān)節(jié)炎治療中的成效尚在探索中。

近期，一款名為PPV-06的疫苗嶄露頭角，其發(fā)表于《自然-通訊》的1期試驗(yàn)結(jié)果顯示，該疫苗安全性良好，所有接受治療的患者均產(chǎn)生了抗IL-6免疫反應(yīng)，在接種全部三劑疫苗的患者中，42周時(shí)觀察到功能改善，而安慰劑組患者則無此改善。

截圖來源：Nature Communications

與直接注射抗體不同，PPV-06是一款含有IL-6衍生環(huán)肽的疫苗，旨在通過接種激發(fā)人體自身產(chǎn)生抗IL-6的中和抗體，從而實(shí)現(xiàn)長期、內(nèi)源性的炎癥調(diào)控。

該研究是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的1期臨床試驗(yàn)，共納入24名患有炎癥性膝骨關(guān)節(jié)炎的患者，將其分為三組，分別接受PPV-06低劑量（10 μg，9人）、高劑量（50 μg，9人）或安慰劑（6人）注射，在第0、4、16周進(jìn)行三次接種，隨后進(jìn)行長達(dá)26周的隨訪。23名患者完成了研究并接受了所有計(jì)劃的注射。低劑量組中有1名患者在首次注射后因注射部位出現(xiàn)2級(jí)硬結(jié)而退出研究。

研究主要終點(diǎn)為安全性。PPV-06表現(xiàn)出良好的耐受性。研究期間未出現(xiàn)劑量限制性毒性或嚴(yán)重不良事件，各組不良事件發(fā)生率相似，且均為輕至中度，主要表現(xiàn)為注射部位硬結(jié)、瘙癢、紅斑和頭痛等常見疫苗反應(yīng)。血液學(xué)及生化指標(biāo)也未出現(xiàn)具有臨床意義的異常變化，僅安慰劑組一名患者的高敏C反應(yīng)蛋白（hsCRP）水平升高。

次要終點(diǎn)包括免疫原性及初步療效信號(hào)。所有接種PPV-06的受試者均產(chǎn)生了抗IL-6抗體，且抗體滴度在接種后逐漸上升，在第24周（第三次接種后8周）達(dá)到峰值，隨后緩慢下降。高劑量組的抗體幾何平均滴度增幅更高。安慰劑組未觀察到抗IL-6抗體。

▲各組患者血清中的抗IL-6抗體滴度（圖片來源：參考資料[1]）

更重要的是，這些抗體顯示出中和IL-6與其受體結(jié)合的能力。

▲各組患者的純化抗體對(duì)hIL-6及其受體hgp130和hIL-6Rα的中和比例（圖片來源：參考資料[1]）

在PPV-06治療組中觀察到循環(huán)IL-6水平短暫升高，但超敏C反應(yīng)蛋白（hsCRP）水平未相應(yīng)升高?；€時(shí)，在所有三組患者中都觀察到IL-6和hsCRP水平之間存在相關(guān)性。首次注射后，兩個(gè)PPV-06治療組的這種相關(guān)性均消失，但低劑量組于第32周、高劑量組于第42周重新出現(xiàn)。相比之下，安慰劑組在所有時(shí)間點(diǎn)均持續(xù)存在這種相關(guān)性。這些發(fā)現(xiàn)證實(shí)了IL-6免疫對(duì)IL-6/hsCRP平衡的影響假設(shè)。

此外，研究未檢測到針對(duì)IL-6肽段或IL-6蛋白的記憶性T細(xì)胞應(yīng)答，提示PPV-06主要引發(fā)體液免疫。

對(duì)療效的分析也觀察到令人鼓舞的趨勢：從基線到第42周的膝關(guān)節(jié)損傷與骨關(guān)節(jié)炎結(jié)局評(píng)分（KOOS）變化方面，與安慰劑組相比，PPV-06組均顯示出改善趨勢，尤其是在生活質(zhì)量和癥狀緩解方面，盡管尚未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。抗體中和能力較高的患者，在KOOS評(píng)分的多個(gè)維度上改善更為明顯。這提示免疫反應(yīng)的強(qiáng)度可能與臨床獲益相關(guān)，為后續(xù)劑量探索和療效驗(yàn)證提供了方向。

圖片來源：123RF

總體而言，這項(xiàng)I期試驗(yàn)表明，靶向IL-6的主動(dòng)免疫策略安全可行，能有效調(diào)節(jié)IL-6的生物活性，PPV-06有潛力進(jìn)一步開發(fā)以作為膝骨關(guān)節(jié)炎的治療策略。研究團(tuán)隊(duì)介紹，預(yù)計(jì)將于2026年啟動(dòng)一項(xiàng)跨國、多中心的2期臨床試驗(yàn)，進(jìn)一步評(píng)估該疫苗療法對(duì)炎癥性膝骨關(guān)節(jié)炎患者的療效，并探索如何優(yōu)化接種頻次。

此外，低度炎癥與許多人類疾病相關(guān)，此次臨床試驗(yàn)的結(jié)果也為其它相關(guān)疾病的治療帶來啟發(fā)。

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題圖來源：123RF

參考資料

[1] Rannou, F., Desallais, L., Nguyen, C. et al., (2025). Safety and immunogenicity of PPV-06, an active anti-IL-6 immunotherapy targeting low-grade inflammation against knee osteoarthritis: a randomized, double-blind, placebo-controlled, clinical phase 1 study. Nat Commun, DOI: 10.1038/s41467-025-64710-6

[2] IL-6 Vaccine Shows Early Benefit in Knee Osteoarthritis. Retrieved Dec 3, 2025 from https://www.medscape.com/viewarticle/il-6-vaccine-shows-early-benefit-knee-osteoarthritis-2025a1000yhv

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