【導(dǎo)讀】線粒體功能障礙和神經(jīng)發(fā)生受損是線粒體DNA聚合酶(POLG)相關(guān)疾病的核心病理機制，但目前治療選擇仍然有限。

近日，挪威卑爾根大學(xué)研究學(xué)者在期刊《Advanced Science》上發(fā)表了研究論文，題為“Metformin Restores Mitochondrial Function and Neurogenesis in POLG Patient-Derived Brain Organoids”，本研究中，研究人員利用源自患者的誘導(dǎo)多能干細胞（iPSC）構(gòu)建的皮質(zhì)類器官被用于模擬 POLG 相關(guān)神經(jīng)退行性疾病，并評估二甲雙胍的治療潛力。單細胞 RNA 測序揭示了多巴胺能、谷氨酸能和γ-氨基丁酸能神經(jīng)元亞型存在不同的脆弱性，其中多巴胺能神經(jīng)元表現(xiàn)出最嚴重的損失和線粒體轉(zhuǎn)錄組缺陷。二甲雙胍治療（250 微摩爾，2 個月）顯著恢復(fù)了神經(jīng)元身份、亞型特異性基因表達和線粒體功能。這些發(fā)現(xiàn)共同表明，二甲雙胍能夠增強多種神經(jīng)元亞型的線粒體完整性和神經(jīng)功能，并為二甲雙胍作為治療 POLG 相關(guān)疾病的一種潛在療法提供了機制上的見解。

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202417721

線粒體DNA的合成與修復(fù)：Polγ不可或缺性

01

DNA 聚合酶γ（Polγ）是線粒體 DNA（mtDNA）的主要復(fù)制聚合酶，還在多種 mtDNA 修復(fù)途徑中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。人類的 POLG 和 POLG2 基因分別位于 15q26.1 和 17q24.1 染色體上，分別編碼 Polγ 的催化亞基和輔助亞基。作為全酶，Polγ 由執(zhí)行 DNA 聚合作用的 POLG 催化亞基和增強連續(xù)性的 POLG2 輔助亞基組成。這種酶在維持線粒體基因組的完整性和功能方面發(fā)揮著核心作用。Polγ 對線粒體生物發(fā)生過程中 mtDNA 的合成至關(guān)重要，還能修復(fù)因代謝活動和氧化應(yīng)激而累積的 mtDNA 損傷。鑒于線粒體擁有自身的基因組，準確的復(fù)制和修復(fù)對于維持能量產(chǎn)生和整體細胞穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要，尤其是在大腦和肌肉等能量需求高的組織中。

二甲雙胍恢復(fù)POLG腦類器官線粒體功能與神經(jīng)元完整性

02

研究人員先前證實二甲雙胍能顯著改善線粒體膜電位、ATP輸出和mtDNA拷貝數(shù)。從機制上看，二甲雙胍通過激活A(yù)MPK和SIRT3、抑制mTOR、增強線粒體生物發(fā)生與融合（如PGC-1α、OPA1）并促進線粒體自噬（LC3B、BNIP3）發(fā)揮作用。

為了評估POLG來源的皮質(zhì)類器官的線粒體功能、神經(jīng)元完整性及細胞應(yīng)激狀態(tài)，研究人員采用關(guān)鍵標志物進行了免疫熒光染色分析。與未經(jīng)處理的POLG類器官相比，經(jīng)二甲雙胍處理的POLG類器官顯示出BAX、cleaved caspase 3和GFAP信號顯著降低，提示細胞凋亡減少和反應(yīng)性星形膠質(zhì)細胞增生減弱。相應(yīng)地，MAP2表達水平升高，表明神經(jīng)元再生能力增強。此外，經(jīng)二甲雙胍處理后，POLG與POLG2類器官中的POLG蛋白含量均有所提升，且處理組樣本的VDAC信號強度高于未處理組。定量分析證實了這些發(fā)現(xiàn)，顯示經(jīng)二甲雙胍處理的類器官中BAX、cleaved caspase 3和GFAP表達顯著降低，同時MAP2水平上升。這些結(jié)果表明，二甲雙胍能減輕細胞應(yīng)激，并在POLG突變皮質(zhì)類器官中促進神經(jīng)元存活。

為深入評估線粒體功能，研究人員使用一組線粒體特異性熒光探針對皮質(zhì)類器官進行了流式細胞分析。研究人員進一步研究了二甲雙胍對線粒體DNA維持的作用。通過ND1/APP比值的qPCR分析，發(fā)現(xiàn)二甲雙胍處理使POLG類器官的線粒體DNA拷貝數(shù)顯著增加。

綜合這些結(jié)果表明，二甲雙胍可緩解線粒體功能障礙并恢復(fù)mtDNA拷貝數(shù)，減少氧化和鈣相關(guān)的細胞應(yīng)激，同時支持POLG患者來源的皮質(zhì)類器官中的線粒體維持和神經(jīng)元恢復(fù)。

對源自 POLG 患者誘導(dǎo)多能干細胞（iPSCs）的皮質(zhì)類器官的線粒體功能、標志物表達以及線粒體 DNA（mtDNA）拷貝數(shù)進行測量，并與未經(jīng)處理的對照組進行比較。

結(jié)論

03

本研究表明，二甲雙胍顯著增強了POLG患者來源的皮質(zhì)類器官的神經(jīng)元恢復(fù)和線粒體功能。通過促進神經(jīng)發(fā)生、突觸連接及線粒體生物能量學(xué)，二甲雙胍有效對抗了與POLG相關(guān)神經(jīng)退行性疾病的關(guān)鍵病理特征。尤為重要的是，非靶向代謝組學(xué)分析顯示，二甲雙胍能誘導(dǎo)廣泛的代謝重編程，包括恢復(fù)能量代謝、氧化還原平衡、氨基酸利用以及解毒途徑。這些代謝物水平的變化補充了在易損神經(jīng)元亞型中觀察到的轉(zhuǎn)錄組學(xué)和表型改善，為二甲雙胍的治療效果提供了強有力的機制支持。綜合來看，這些發(fā)現(xiàn)凸顯了二甲雙胍作為線粒體疾病再利用治療藥物的潛力，并建立了一個強大的人類類器官平臺，用于進一步的療法發(fā)現(xiàn)。這項工作為未來靶向線粒體疾病的精準醫(yī)學(xué)策略中二甲雙胍的臨床前驗證和臨床轉(zhuǎn)化奠定了重要基礎(chǔ)。

參考資料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202417721

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