引言

近日，阿斯利康 在美國(guó)血液學(xué)會(huì)（ASH）2025年會(huì)上投下一枚重磅炸彈，其新型雙靶點(diǎn)CAR-T細(xì)胞療法AZD0120在治療復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤的Ib期研究中取得了客觀緩解率（ORR）100%的突破性數(shù)據(jù)。這一積極信號(hào)不僅為深陷治療困境的患者帶來(lái)了新的曙光，也彰顯了阿斯利康通過(guò)戰(zhàn)略性收購(gòu)，在細(xì)胞治療這一前沿領(lǐng)域快速構(gòu)建起強(qiáng)大競(jìng)爭(zhēng)力的決心。

一、CAR-T從單靶點(diǎn)到雙靶點(diǎn)的演進(jìn)

近年來(lái)，單靶點(diǎn)嵌合抗原受體T細(xì)胞療法在復(fù)發(fā)/難治性血液系統(tǒng)惡性腫瘤的治療中已經(jīng)取得了革命性進(jìn)展。以CD19和BCMA為靶點(diǎn)的已獲批產(chǎn)品，其總體緩解率（ORR）已分別超過(guò)70%和高達(dá)97%。然而，在CD19單靶點(diǎn)CAR T細(xì)胞治療后，至少50%的患者仍會(huì)經(jīng)歷復(fù)發(fā)或難治性疾?。欢诮邮蹷CMA單靶點(diǎn)CAR T細(xì)胞治療的重度經(jīng)治患者中，約60%在治療后12個(gè)月內(nèi)未保持無(wú)進(jìn)展生存。這構(gòu)成了一個(gè)未被滿足的醫(yī)療需求。

導(dǎo)致單靶點(diǎn)CAR T細(xì)胞治療后復(fù)發(fā)的主要機(jī)制包括CAR T細(xì)胞的持久性受限、功能受抑以及抗原逃逸。抗原逃逸是指腫瘤細(xì)胞進(jìn)化至低水平表達(dá)抗原，以防止被單靶點(diǎn)CAR T細(xì)胞識(shí)別，從而導(dǎo)致治療失敗。為應(yīng)對(duì)這一挑戰(zhàn)，能夠識(shí)別惡性細(xì)胞中多種腫瘤相關(guān)抗原的策略正在臨床試驗(yàn)中被積極探索。

AZD0120的核心創(chuàng)新在于其“BCMA+CD19”的雙特異性靶點(diǎn)設(shè)計(jì)。在多發(fā)性骨髓瘤中，BCMA是經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的成熟靶點(diǎn)，而CD19通常在腫瘤起始細(xì)胞或特定亞群中表達(dá)。同時(shí)靶向這兩個(gè)靶點(diǎn)，理論上可以更全面地清除腫瘤細(xì)胞，克服因靶點(diǎn)丟失或下調(diào)導(dǎo)致的復(fù)發(fā)，這可能正是其實(shí)現(xiàn)100%緩解率的生物學(xué)基礎(chǔ)。

二、臨床數(shù)據(jù)與安全性特征

此次公布的積極數(shù)據(jù)來(lái)源于開放標(biāo)簽、單臂的DURGA-1研究（NCT05850234）的Ib期部分。該研究共納入了25名既往接受過(guò)至少三線治療（且允許既往接受過(guò)BCMA靶向治療）的復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤患者，分別接受兩個(gè)劑量水平（DL1: 1 × 10? cells/kg；DL2: 3 × 10? cells/kg）的AZD0120單次輸注。

在15例可進(jìn)行療效評(píng)估的患者中，觀察到了令人振奮的結(jié)果：

• 整體客觀緩解率（ORR）?：達(dá)到了100%。

• 完全緩解（CR）?：其中5例患者達(dá)到了更嚴(yán)格的完全緩解（CR）。

• 起效速度：療效起效迅速，中位起效時(shí)間僅為0.9個(gè)月。

• 微小殘留病灶（MRD）?：在8例接受微小殘留病灶檢測(cè)的患者中，通過(guò)下一代測(cè)序驗(yàn)證均達(dá)到陰性，提示該療法有望帶來(lái)深層次的疾病清除。

在安全性方面，AZD0120同樣展現(xiàn)出令人鼓舞的特征。

• 細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）?：最常見的不良事件是細(xì)胞因子釋放綜合征，發(fā)生率為64%，但全部為1級(jí)或2級(jí)，未觀察到3級(jí)及以上事件。

• 神經(jīng)毒性（ICANS）?：未報(bào)告免疫效應(yīng)細(xì)胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征。

• 其他毒性：其他常見血液學(xué)毒性（如中性粒細(xì)胞減少）與現(xiàn)有CAR-T療法類似。

這一初步安全性特征，尤其是低級(jí)別的CRS和暫無(wú)ICANS的報(bào)告，為其區(qū)別于現(xiàn)有療法、可能具備更佳耐受性提供了早期依據(jù)。

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三、定義下一代CAR-T療法

在已有四款BCMA-CAR-T產(chǎn)品獲批的多發(fā)性骨髓瘤“紅?！笔袌?chǎng)中，AZD0120憑借其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，正強(qiáng)勢(shì)突圍。其雙靶點(diǎn)設(shè)計(jì)、卓越的安全性以及快速生產(chǎn)能力，共同構(gòu)筑了難以逾越的競(jìng)爭(zhēng)壁壘。它不再是對(duì)現(xiàn)有療法的簡(jiǎn)單改良，而是對(duì)治療范式的徹底重塑。

2023年，阿斯利康以高達(dá)12億美元的總價(jià)果斷收購(gòu)亙喜生物，一舉將AZD0120（當(dāng)時(shí)代號(hào)GC012F）及其FasTCAR?平臺(tái)收入囊中。FasTCAR?平臺(tái)能夠在一天內(nèi)完成CAR-T細(xì)胞的制造，更好地保留T細(xì)胞的“年輕”態(tài)和戰(zhàn)斗力。如今，這筆曾被市場(chǎng)熱議的收購(gòu)，正以前所未有的速度兌現(xiàn)其巨大價(jià)值，也在重新定義和書寫新一代CAR-T療法的未來(lái)。

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結(jié)語(yǔ)

AZD0120在多發(fā)性骨髓瘤中取得的突破性成果為這一技術(shù)范式在更廣闊治療領(lǐng)域的應(yīng)用鋪平了道路，預(yù)示著細(xì)胞免疫治療即將進(jìn)入一個(gè)全新的、更為精準(zhǔn)的時(shí)代。

首先，在血液系統(tǒng)惡性腫瘤領(lǐng)域，雙靶點(diǎn)策略的成功將迅速?gòu)亩喟l(fā)性骨髓瘤向其他病種擴(kuò)展。鑒于CD19/CD22雙靶點(diǎn)CAR-T在急性淋巴細(xì)胞白血病和非霍奇金淋巴瘤中已展現(xiàn)出克服抗原逃逸的潛力，未來(lái)將會(huì)有更多針對(duì)不同抗原組合的雙靶點(diǎn)產(chǎn)品進(jìn)入臨床。這種策略的演進(jìn)，將推動(dòng)CAR-T療法從“有效”向“根治”邁進(jìn)。

然而，雙靶點(diǎn)CAR-T的終極疆域在于實(shí)體瘤。實(shí)體瘤因其高度的異質(zhì)性、復(fù)雜的免疫抑制微環(huán)境以及缺乏理想靶點(diǎn)，一直是CAR-T療法難以逾越的障礙。雙靶點(diǎn)策略為此提供了全新的解決思路：通過(guò)同時(shí)靶向腫瘤細(xì)胞上的兩種不同抗原，可以有效應(yīng)對(duì)因靶抗原表達(dá)不均或下調(diào)導(dǎo)致的耐藥問(wèn)題，從而更精準(zhǔn)地識(shí)別并清除腫瘤細(xì)胞。

展望未來(lái)，雙靶點(diǎn)CAR-T技術(shù)的發(fā)展將不再局限于簡(jiǎn)單的“1+1”組合。它將與其它前沿技術(shù)深度融合，例如，通過(guò)邏輯門電路（如AND、NOT門）設(shè)計(jì)更智能的CAR。此外，與免疫檢查點(diǎn)抑制劑、靶向藥物或放療的聯(lián)合應(yīng)用，將有望協(xié)同破解實(shí)體瘤的免疫抑制壁壘，釋放CAR-T細(xì)胞的全部潛能。隨著技術(shù)的不斷成熟和臨床證據(jù)的持續(xù)積累，雙靶點(diǎn)乃至多靶點(diǎn)CAR-T療法必將成為攻克癌癥，尤其是實(shí)體瘤的核心武器，引領(lǐng)我們走向一個(gè)由精準(zhǔn)細(xì)胞免疫主導(dǎo)的醫(yī)療新紀(jì)元。

參考來(lái)源：

《ORR達(dá)100%！阿斯利康雙靶CAR-T療法初顯鋒芒 | 2025 ASH》 藥渡

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