肝內膽管癌是一種高度惡性、易轉移的肝臟腫瘤，多數(shù)患者確診時已失去手術機會。對于晚期患者，尤其是缺乏FGFR2等特定基因突變的患者，治療選擇有限，預后較差。近日，華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院張萬廣/項帥&山東大學齊魯醫(yī)院劉恩宇團隊等一項發(fā)表在知名期刊《Cell Reports Medicine》上的II期臨床研究為這類患者帶來了新希望。研究顯示，局部灌注吉西他濱聯(lián)合蘇特吉尼（surufatinib）和卡瑞利珠單抗（camrelizumab），在FGFR2未發(fā)生突變的晚期肝內膽管癌患者中展現(xiàn)出顯著療效，客觀緩解率達到52.2%，中位總生存期延長至20.3個月。

圖形摘要

膽管癌治療的困境與挑戰(zhàn)

研究流程圖

膽管癌是起源于膽管上皮的惡性腫瘤，發(fā)病率在亞洲地區(qū)尤為顯著。大多數(shù)患者初診時已處于無法切除或轉移的晚期階段。對于不可切除的晚期膽管癌患者，吉西他濱聯(lián)合順鉑的化療是標準一線方案，但其客觀緩解率僅為26.1%，中位總生存期不足一年，療效有限且副作用較大。

近年來，針對特定基因突變的靶向藥物為部分患者帶來了曙光。例如，針對FGFR2基因融合或重排的靶向藥物培米替尼（pemigatinib）和英菲格拉替尼（infigratinib）已被批準用于經治的膽管癌患者。

然而，F(xiàn)GFR2突變僅在約10%-15%的肝內膽管癌患者中出現(xiàn)。這意味著絕大多數(shù)患者無法從這些精準靶向藥中獲益，臨床亟需新的有效治療方案。

創(chuàng)新治療方案的設計與機制

研究流程圖

該項研究創(chuàng)新性地采用了局部治療與系統(tǒng)治療相結合的策略。研究團隊針對FGFR2無突變的晚期肝內膽管癌患者，設計了包含三個核心組分的方案：

• 局部化療：通過肝動脈灌注化療或藥物洗脫微球經動脈化療栓塞術，局部灌注吉西他濱。這種給藥方式可以在腫瘤區(qū)域產生更高的藥物濃度，同時減少全身性副作用。

• 抗血管生成靶向治療：蘇特吉尼是一種小分子激酶抑制劑，可靶向血管內皮生長因子受體、FGFR1和集落刺激因子1受體。臨床前研究證實它能夠有效抑制膽管癌的生長。

• 免疫檢查點抑制劑：卡瑞利珠單抗是一種人源化PD-1單克隆抗體，能夠阻斷PD-1/PD-L1免疫檢查點通路，恢復T細胞對腫瘤的免疫攻擊能力。

這種組合策略同時針對了腫瘤細胞（局部化療）、腫瘤微環(huán)境（抗血管生成）和機體免疫系統(tǒng)（PD-1抑制劑），理論上可產生協(xié)同增效的作用。

顯著的臨床療效數(shù)據(jù)

整體治療過程與腫瘤變化概覽

研究共納入2012年7月至2024年6月期間23例符合條件的晚期肝內膽管癌患者。所有患者均接受局部吉西他濱聯(lián)合蘇特吉尼和卡瑞利珠單抗治療，直至疾病進展或出現(xiàn)不可耐受的不良反應。

療效結果顯示：

• 客觀緩解率 達到52.2%，意味著超過一半的患者腫瘤縮小達到預設標準。

• 疾病控制率 高達91.3%，表明絕大多數(shù)患者的病情得到有效控制。

• 生存期方面，中位無進展生存期為11.3個月，中位總生存期達到20.3個月。

這一療效數(shù)據(jù)相較于傳統(tǒng)化療方案（吉西他濱聯(lián)合順鉑的中位總生存期約11.7個月）有了顯著提升，為FGFR2非突變患者群體提供了新的希望。

意向性治療人群的Kaplan-Meier生存分析

可管理的安全性特征

安全性分析顯示，該聯(lián)合治療方案不良事件可控。在23例患者中：78.3%的患者經歷了至少一次不良事件。絕大多數(shù)不良事件為1-2級，主要表現(xiàn)為惡心、頭暈和頭痛等。僅一例患者出現(xiàn)3級轉氨酶升高，無4級或5級嚴重不良事件發(fā)生。

這一安全性特征與卡瑞利珠單抗和蘇特吉尼已知的安全性一致，表明加入局部化療并未顯著增加額外毒性。

研究意義與未來展望

研究還進行了探索性生物標志物分析，發(fā)現(xiàn)腫瘤PD-L1表達水平與治療反應相關。此外，研究還觀察到一個有趣現(xiàn)象：所有同時存在微衛(wèi)星不穩(wěn)定性高和腫瘤突變負荷高的患者均對治療產生反應，盡管因樣本量小未達到統(tǒng)計學顯著性。

該研究為晚期FGFR2非突變肝內膽管癌患者提供了一種潛在的新標準治療選擇。隨著該方案進入更大規(guī)模的臨床驗證階段，未來有望讓更多膽管癌患者受益。

https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(25)00555-5

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