新智元報(bào)道

編輯：傾傾

【新智元導(dǎo)讀】微軟在《Cell》公布了最新成果：GigaTIME能把一張H&E切片翻譯成過去稀缺的免疫圖譜，并在人群尺度重建TIME。癌癥免疫研究的許多舊限制，也因此開始松動(dòng)。

你很難想象，一張醫(yī)院里5美元的H&E切片，有一天會(huì)被放到《Cell》上，甚至讓微軟CEO親自站出來轉(zhuǎn)發(fā)。

但就是這樣一張5美元的病理圖，被AI徹底改變了。

AI把它翻譯成了昂貴的、稀缺的、過去根本無法規(guī)?；膍IF免疫圖像。

當(dāng)這種翻譯被執(zhí)行在14256名患者身上，形成近30萬張?zhí)摂M免疫圖譜之后，一個(gè)從未出現(xiàn)過的「虛擬人群」被點(diǎn)亮了。

這意味著，癌癥免疫研究第一次擺脫了樣本之痛，有機(jī)會(huì)去回答那些之前無法回答的問題。

也意味著，醫(yī)學(xué)的尺度正悄悄發(fā)生偏移。

5美元切片的逆襲

當(dāng)外界把癌癥免疫研究和「昂貴」、「稀缺」畫上等號(hào)時(shí)，GigaTIME卻用最樸素、最廉價(jià)的切片打開了一條全新的通道。

傳統(tǒng)的multiplex immunofluorescence (mIF)，每張切片動(dòng)輒幾千美元，耗時(shí)長、樣本少 。

就算是頂尖實(shí)驗(yàn)室，一年的產(chǎn)出也只能覆蓋整體樣本的極少部分。這就注定了，傳統(tǒng)mIF無法大面積使用。

但醫(yī)院每天產(chǎn)生的H&E染色切片，每張只要5～10美元。

幾十年來，它只被當(dāng)做「常規(guī)診斷工具」，沒有人會(huì)把它和「高維免疫圖譜」聯(lián)想在一起。

GigaTIME改變了這一點(diǎn)。它通過跨模態(tài)學(xué)習(xí)，把H&E里的形態(tài)特征翻譯成mIF中的21個(gè)蛋白通道，讓本來昂貴、稀缺、無法規(guī)?；拿庖咝畔ⅲ瑥?fù)制到每一張普通切片上。

A–B展示GigaTIME在結(jié)構(gòu)一致性與信號(hào)一致性上均顯著優(yōu)于CycleGAN；C展示虛擬mIF與真實(shí)mIF的強(qiáng)相關(guān)性（以 DAPI、CK、CD68、CD4為例）

這不是的小把戲，而是「結(jié)構(gòu)性翻譯」：細(xì)胞核、細(xì)胞質(zhì)、結(jié)構(gòu)紋理里潛藏的信號(hào)，重建成免疫空間里的真實(shí)表達(dá)。

這就是為什么微軟CEO會(huì)在X上親自強(qiáng)調(diào)：

AI正在讓我們以前看不見的免疫信息，變得觸手可及。

它向世界證明證明：癌癥研究最貴的那部分，可以從最便宜的部分中「翻譯」出來。

而當(dāng)這種翻譯被執(zhí)行成規(guī)模時(shí)，一個(gè)全新的研究世界才開始展開。

分析14256名癌癥患者后，打開新世界的大門

GigaTIME把H&E翻譯成mIF后，發(fā)現(xiàn)了一個(gè)前所未有的研究窗口。

過去，受限于成本和樣本量，免疫微環(huán)境（TIME）往往只能在幾十例、最多上百例病例中觀察。

而這一次，研究團(tuán)隊(duì)把模型應(yīng)用在14256名癌癥患者身上，橫跨24種癌癥、306個(gè)亞型，最終生成了299376張?zhí)摂MmIF圖像。

這些病例來自Providence的真實(shí)世界臨床醫(yī)療體系，橫跨51家醫(yī)院，上千家診所。

這使GigaTIME的訓(xùn)練與驗(yàn)證扎根現(xiàn)實(shí)的土壤，而不是實(shí)驗(yàn)室的無菌環(huán)境。

GigaTIME的整體研究框架。展示了14,000+患者規(guī)模的真實(shí)世界數(shù)據(jù)，H&E→虛擬mIF的翻譯流程，以及三大下游任務(wù)（生物標(biāo)志物關(guān)聯(lián)、患者分層、TCGA 驗(yàn)證）。

積累十年的數(shù)據(jù)，一次就被趕超。

這份虛擬人群帶來的第一個(gè)成果，是規(guī)模化的生物標(biāo)志物關(guān)聯(lián)圖譜。

研究者在其中識(shí)別出1234個(gè)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著的蛋白質(zhì)–生物標(biāo)志物關(guān)聯(lián)。

跨癌種的TIME免疫光譜圖。展示不同癌種在21個(gè)蛋白通道上的免疫激活差異，涵蓋增殖、免疫檢查點(diǎn)、上皮–間質(zhì)等功能類別。

其中既包括已有文獻(xiàn)支持的模式，例如MSI高、TMB高通常伴隨TIME相關(guān)通道的升高 ；也出現(xiàn)了一些跨癌種的新型關(guān)聯(lián)，例如與KRAS、KMT2D等驅(qū)動(dòng)突變之間的免疫鏈接 。

更重要的是，這個(gè)虛擬人群并非閉門造車。

研究團(tuán)隊(duì)把GigaTIME生成的虛擬mIF與TCGA 10200名患者的數(shù)據(jù)進(jìn)行了對(duì)照 ，得到了r =0.88的跨數(shù)據(jù)集一致性。

Providence vs TCGA的虛擬mIF一致性

這意味著，無論是人群分布、癌種構(gòu)成還是組織來源完全不同， GigaTIME的免疫翻譯都保持了高度穩(wěn)健。

微軟研究院將這項(xiàng)工作定義為：全球首個(gè)基于空間蛋白質(zhì)組學(xué)的population-scaleTIME研究。

過去，由于mIF稀缺，這類分析大多是理論上存在，如今，GigaTIME把事實(shí)擺在我們眼前。

免疫能不能預(yù)測疾??？虛擬人群給出答案

接下來的工作，就是驗(yàn)證：這些被AI翻譯出來的免疫信息，能不能用來判斷疾??？能不能用于臨床指導(dǎo)？

答案比預(yù)期更大膽。

研究團(tuán)隊(duì)對(duì)近30萬張?zhí)摂MmIF做了關(guān)聯(lián)分析，發(fā)現(xiàn)了 1234項(xiàng)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著的蛋白質(zhì)–生物標(biāo)志物關(guān)系。

這些關(guān)系橫跨跨癌種、癌種內(nèi)部和亞型內(nèi)三個(gè)層級(jí)。

其中既有文獻(xiàn)驗(yàn)證的模式，例如MSI-H/TMB-H通常伴隨 CD138、CD4等免疫相關(guān)通道普遍上調(diào)；

也出現(xiàn)了過去因樣本量不足而無法觀察到的新人群特征，例如KRAS、KMT2D等驅(qū)動(dòng)突變與免疫活化之間的全局關(guān)聯(lián)。

虛擬 mIF × 生物標(biāo)志物的關(guān)聯(lián)矩陣

這是我們第一次在真實(shí)人群尺度上看到癌癥免疫的因果紋理。

研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步提出問題：如果把21個(gè)虛擬mIF通道組合成一個(gè)整體特征，能否用于區(qū)分患者的生存風(fēng)險(xiǎn)？

答案是肯定的。

虛擬mIF的生存分層能力。A–C展示虛擬mIF與病理分期的相關(guān)性；D–F顯示CD3、CD8與GigaTIME signature在pan-cancer、肺癌、腦癌中的生存分層表現(xiàn)；G則給出不同蛋白通道對(duì)生存預(yù)測的重要性排序。

• pan-cancer層面，GigaTIME signature能明顯區(qū)分生存曲線；

• 在肺癌和腦癌中，也呈現(xiàn)穩(wěn)定的分層能力；

• 虛擬 CD3、虛擬 CD8 的預(yù)測效果，與真實(shí)CD3/CD8在文獻(xiàn)中的表現(xiàn)高度一致。

• 綜合21通道的signature性能更優(yōu)

AI翻譯出來的免疫圖譜不僅「像真的」，而且「能像真的一樣用」。

免疫微環(huán)境真正難的一點(diǎn)，在于它是一個(gè)復(fù)雜的「空間結(jié)構(gòu)問題」。

虛擬mIF的空間激活圖

這類「免疫模式的合取與并集」在過去只能靠假設(shè)推測，現(xiàn)在在虛擬人群中可以直接驗(yàn)證。

GigaTIME讓免疫微環(huán)境的「幾何學(xué)」第一次能被系統(tǒng)分析。

GigaTIME學(xué)到的不只技巧，還有語言本身

真正讓人相信它的，從來不是它預(yù)測得多么準(zhǔn)確，而是「它是怎么學(xué)會(huì)這些的？」

GigaTIME的可信度，其實(shí)在它誕生的那一刻就已經(jīng)定下來了。

mIF價(jià)格高昂，一張幾千美元，做研究就像是在燒錢。

H&E則完全相反，5~10美元一張，全球各地都在用它生成、掃描、存檔。

GigaTIME，把這兩種世界接在了一起。

它從4千萬個(gè)細(xì)胞級(jí)別、逐一對(duì)應(yīng)的H&E和mIF中學(xué)會(huì)了它們之間的語言關(guān)系。

更關(guān)鍵的是，當(dāng)模型離開訓(xùn)練它的那套數(shù)據(jù)，被放到一個(gè)不同醫(yī)院體系、不同樣本來源的人群上時(shí)，依舊能行為穩(wěn)定。

往前走一步，很容易就能發(fā)現(xiàn)GigaTIME是站在巨人的肩膀上。

微軟此前的GigaPath已經(jīng)證明，H&E里藏著極其豐富的結(jié)構(gòu)信號(hào)。

GigaTIME只是進(jìn)一步把這種結(jié)構(gòu)翻譯成免疫，把只有實(shí)驗(yàn)才能看到的東西，放在我們眼前。

也正因如此，前面那些大規(guī)模關(guān)聯(lián)、生存分層、空間結(jié)構(gòu)的發(fā)現(xiàn)，才不是模型的幻覺。

它們之所以可信，是因?yàn)槟Ｐ蛷牡谝惶炱鹁驼驹谡鎸?shí)世界的對(duì)照數(shù)據(jù)上，并不斷在獨(dú)立人群上被驗(yàn)證。

你會(huì)感覺它不是「猜得對(duì)」，而是真的「聽得懂」。

從一張H&E切片開始，GigaTIME推開了一扇沒人想過的門：

learning the language of patients.

意思是，醫(yī)學(xué)終于有機(jī)會(huì)，把看得見的東西，延伸成真正能讀懂病人的語言。

它不是終點(diǎn)，更像是虛擬患者時(shí)代的第一塊基石。

當(dāng)免疫圖譜能在幾十萬人的尺度上重建，未來關(guān)于疾病的預(yù)測、治療反應(yīng)的推演，可能都不止停留在猜測。

如今，GigaTIME已在Foundry Labs與HuggingFace全量開源，這意味著它的優(yōu)勢不再屬于少數(shù)團(tuán)隊(duì)，而將成為整個(gè)醫(yī)學(xué)界都能繼續(xù)構(gòu)建的基礎(chǔ)能力。

新的故事，也許就會(huì)從這里開始。

參考資料：

https://x.com/satyanadella/status/1998424249611211263

https://www.microsoft.com/en-us/research/blog/gigatime-scaling-tumor-microenvironment-modeling-using-virtual-population-generated-by-multimodal-ai/

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)01312-1

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