近日，海德堡大學(xué)團(tuán)隊(duì)在《Cancer Cell》上公布了其最新研究成果：發(fā)布Heidelberg CNS腫瘤甲基化分類器最新v12.8版本。這一分類器將中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類數(shù)量從上一個(gè)版本v11的91個(gè)類別擴(kuò)展至184個(gè)亞類，準(zhǔn)確率高達(dá)95%。

該分類器基于7，495個(gè)甲基化譜進(jìn)行訓(xùn)練，其大規(guī)模參考集整合了來(lái)自全球160，000多個(gè)樣本的數(shù)據(jù)。研究表明，甲基化分類與2021年WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類系統(tǒng)高度一致，并進(jìn)一步擴(kuò)展了其分類框架。

圖形摘要

技術(shù)突破點(diǎn)：從91到184個(gè)腫瘤亞類的飛躍

平臺(tái)概覽及其使用情況

DNA甲基化分析已成為現(xiàn)代神經(jīng)腫瘤學(xué)的支柱技術(shù)。第五版《WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類》已將DNA甲基化分析列為多種腫瘤類型的重要診斷方法。

傳統(tǒng)的腫瘤分類主要依賴組織學(xué)分析，但這種方法存在觀察者間差異和假設(shè)驅(qū)動(dòng)檢測(cè)的局限性。而DNA甲基化分析能夠一次性提供甲基化分類、拷貝數(shù)變異數(shù)據(jù)和MGMT啟動(dòng)子甲基化狀態(tài)等多種信息。

海德堡大學(xué)團(tuán)隊(duì)通過(guò)非線性降維分析方法，發(fā)現(xiàn)了許多先前無(wú)法在v11框架下分類的新興腫瘤簇。這些新發(fā)現(xiàn)的腫瘤實(shí)體中，部分已被WHO分類所認(rèn)可，如具有少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤樣特征和核簇的彌漫性膠質(zhì)神經(jīng)元腫瘤。

四層分級(jí)系統(tǒng)：精準(zhǔn)導(dǎo)航腫瘤生物學(xué)關(guān)系

v12.8 訓(xùn)練數(shù)據(jù)集

v12.8分類器引入了創(chuàng)新的四層分級(jí)結(jié)構(gòu)，包括亞類、類、家族和超家族級(jí)別，旨在反映腫瘤實(shí)體間復(fù)雜的生物學(xué)關(guān)系。

在這一結(jié)構(gòu)中，具有堅(jiān)實(shí)臨床、組織學(xué)和分子證據(jù)的成熟診斷類別通常位于“家族”或“類”級(jí)別；而新識(shí)別的實(shí)體多位于“亞類”級(jí)別。

研究團(tuán)隊(duì)還為每個(gè)實(shí)體標(biāo)注了證據(jù)等級(jí)，從“與WHO 2021完全相同”到“僅基于t-SNE或UMAP中的聚類信號(hào)”分為四個(gè)等級(jí)。這些標(biāo)注為臨床醫(yī)生提供了關(guān)于各類別可靠性的指導(dǎo)。

比較 mnp_v11b6 與 mnp_v12.8 分類性能的UMAP投影

性能卓越：交叉驗(yàn)證準(zhǔn)確性達(dá)到95%

v12.8 分類器的5折嵌套交叉驗(yàn)證性能

v12.8分類器基于隨機(jī)森林算法構(gòu)建，在5倍嵌套交叉驗(yàn)證中表現(xiàn)出色。所有184個(gè)亞類的平衡準(zhǔn)確性均超過(guò)0.75，其中175個(gè)亞類超過(guò)0.9。

該分類器為每個(gè)預(yù)測(cè)提供概率置信度評(píng)分。這些評(píng)分通過(guò)匯總相互排斥亞類的概率來(lái)計(jì)算父類別概率，從而在層級(jí)結(jié)構(gòu)的更高層級(jí)提供更穩(wěn)健的診斷指導(dǎo)。

總體而言，分類器在亞類級(jí)別達(dá)到了95%的準(zhǔn)確率，Brier評(píng)分為0.028，表明概率估計(jì)校準(zhǔn)良好，優(yōu)于原始v11分類器。

v12.8 分類器在Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型中相對(duì)于其他解釋變量的預(yù)后性能

臨床價(jià)值：顯著改善患者預(yù)后預(yù)測(cè)

在前瞻性、基于人群的MNP 2.0研究中，甲基化分類顯示了重要的臨床價(jià)值。對(duì)80例室管膜瘤病例和171例髓母細(xì)胞瘤病例進(jìn)行的分析顯示，每個(gè)甲基化亞類都有獨(dú)特的生存曲線。

特別值得注意的是，傳統(tǒng)組織病理學(xué)診斷為高級(jí)別膠質(zhì)瘤的腫瘤中，有22%被v12.8分類器歸類為低級(jí)別腫瘤。這些患者在2.5年的中位隨訪期間表現(xiàn)出更好的預(yù)后，表明甲基化分類可以指導(dǎo)強(qiáng)度較低的治療方案。

在另一項(xiàng)針對(duì)腦膜瘤的大型研究中，DNA甲基化家族分配與WHO組織學(xué)分級(jí)和染色體CNV數(shù)據(jù)相結(jié)合，開(kāi)發(fā)出的集成分子形態(tài)學(xué)評(píng)分風(fēng)險(xiǎn)分層模型，顯著超越了僅使用WHO分級(jí)的性能。

隨著更多醫(yī)療機(jī)構(gòu)的采用，這種分類方法有望成為神經(jīng)腫瘤診斷的新標(biāo)準(zhǔn)。

https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(25)00495-7

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