引言

抗體偶聯(lián)藥物作為一種將單克隆抗體的靶向特異性與細胞毒性藥物的強大殺傷力相結(jié)合的復(fù)雜治療模式，其藥代動力學(xué)行為遠比單純的生物制品或小分子藥物復(fù)雜。ADC的PK特性不僅決定了藥物在體內(nèi)的暴露量、分布和清除，更直接關(guān)聯(lián)其療效與安全性。

一、ADC藥代動力學(xué)的復(fù)雜性

與單一組分藥物相比，ADC的PK行為呈現(xiàn)出前所未有的復(fù)雜性，這主要源于其多組分結(jié)構(gòu)及其在體內(nèi)發(fā)生的動態(tài)生物轉(zhuǎn)化。ADC在給藥后，并非以單一實體存在，而是作為一個包含多種分析物的混合物在體內(nèi)循環(huán)和作用，這些分析物包括：總抗體、偶聯(lián)抗體、抗體偶聯(lián)藥物以及游離的未偶聯(lián)藥物。這些分析物在體內(nèi)的濃度-時間曲線各不相同，共同構(gòu)成了ADC復(fù)雜的PK圖譜。

總抗體代表了所有與抗體相關(guān)的物種，包括偶聯(lián)和未偶聯(lián)的抗體，其PK行為通常與傳統(tǒng)的單克隆抗體相似，反映了抗體組分的分布和清除特征。偶聯(lián)抗體則指至少攜帶一個有效載荷的抗體，其濃度下降速度通?？煊诳偪贵w，這直接反映了連接子在循環(huán)中的穩(wěn)定性以及藥物從抗體上脫落的程度?？贵w偶聯(lián)藥物則測量所有仍與抗體結(jié)合的藥物分子，其變化趨勢與偶聯(lián)抗體類似。而游離藥物則是從ADC上釋放出來的小分子細胞毒性藥物，其PK行為由其自身的理化性質(zhì)（如分子量、親脂性）和代謝途徑?jīng)Q定，通常表現(xiàn)為迅速的分布和清除。

這種多分析物的存在意味著，對ADC的PK表征不能依賴于單一指標(biāo)，而必須綜合評估各個組分的動態(tài)變化，才能全面理解藥物的體內(nèi)行為。

二、影響ADC藥代動力學(xué)的關(guān)鍵因素

ADC的PK行為受到其內(nèi)在設(shè)計和外在生物環(huán)境的共同影響，其中抗體、連接子、有效載荷以及藥物抗體比是四大核心決定因素。

1. 抗體組分

抗體是ADC的“導(dǎo)航系統(tǒng)”和“主體骨架”，其特性在很大程度上決定了ADC的整體PK輪廓。ADC的分布、代謝/分解和消除等整體藥代動力學(xué)特征主要由其抗體組分驅(qū)動。抗體組分負(fù)責(zé)了諸如靶點介導(dǎo)的藥物處置、新生兒Fc受體依賴的再循環(huán)以及Fc效應(yīng)功能等特性。與抗體類似，ADC可以通過受體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用被特異性攝取，也可以通過胞飲作用被非特異性攝取。后者可能導(dǎo)致ADC被不表達靶抗原的正常細胞攝取，從而潛在地引發(fā)毒性。

抗體組分的Fc段與FcRn的結(jié)合是決定其半衰期的關(guān)鍵。通過pH依賴性的結(jié)合與釋放，F(xiàn)cRn能夠保護ADC免受溶酶體降解，從而賦予其比小分子藥物長得多的半衰期。此外，抗體也可能引發(fā)免疫原性，導(dǎo)致抗治療抗體（ATAs）的產(chǎn)生，這可能會增加ADC的清除率并降低其暴露量。

2. 連接子

連接子是ADC的“智能開關(guān)”，其穩(wěn)定性是決定ADC療效和安全性的核心。連接子可分為可裂解和不可裂解兩大類，其穩(wěn)定性直接影響藥物在循環(huán)中的釋放速率和程度。理想的連接子應(yīng)在血液循環(huán)中保持穩(wěn)定，但在靶細胞內(nèi)能高效釋放藥物。

連接子類型對PK的影響顯著。一項研究通過比較不同位阻程度的二硫鍵連接子，發(fā)現(xiàn)隨著位阻程度的增加，ADC的清除率下降，暴露量增加。例如，位阻最小的SPDP-DM1清除最快，而位阻最大的SSNPP-DM4清除最慢。不可裂解的硫醚連接子MCC-DM1的PK特性與位阻最大的二硫鍵連接子相似。連接子的穩(wěn)定性不僅影響清除，還決定了細胞內(nèi)釋放的代謝物譜，進而可能影響旁觀者效應(yīng)。

3. 有效載荷

有效載荷是ADC的“彈頭”，其特性雖然不直接驅(qū)動ADC的整體PK，但會影響PK的驅(qū)動因素。不同作用機制的載荷（如微管抑制劑與DNA損傷劑）可能具有不同的PK/PD關(guān)系。例如，微管抑制劑主要殺傷增殖細胞，而DNA損傷劑也能殺傷非增殖細胞，這可能導(dǎo)致其療效和毒性的PK驅(qū)動因素（如Cmax vs. AUC）有所不同。

此外，載荷的理化性質(zhì)，如親脂性，會顯著影響ADC的PK。研究表明，增加連接子-藥物的疏水性會導(dǎo)致ADC向肝臟的分布增加，并加速其清除。相反，降低連接子-藥物的疏水性則能改善PK，增加暴露量并延長半衰期。載荷的代謝途徑和是否為轉(zhuǎn)運蛋白（如P-糖蛋白）的底物，也會影響其清除和潛在的藥物相互作用。

4. 藥物抗體比

DAR是指每個抗體分子上偶聯(lián)的平均藥物數(shù)量，是ADC的關(guān)鍵質(zhì)量屬性，對PK有深遠影響。ADC的異質(zhì)性導(dǎo)致其是DAR從0到8或更高混合物的集合。研究表明，高DAR的ADC物種清除更快，耐受性更差。一項開創(chuàng)性研究比較了DAR2、DAR4和DAR8的ADC，發(fā)現(xiàn)DAR8的ADC清除最快，暴露量最低，半衰期最短，且耐受性最差。而DAR2和DAR4的ADC不僅暴露量更高，耐受性也更好，并且在異種移植模型中，DAR4的ADC與DAR8的ADC療效相當(dāng)，盡管其藥物量僅為后者的一半。

為了克服高DAR帶來的PK劣勢，定點偶聯(lián)技術(shù)應(yīng)運而生。通過將藥物偶聯(lián)到抗體的特定位點，可以生產(chǎn)出DAR均一（如DAR2）的ADC，研究表明這能改善ADC的穩(wěn)定性和PK，并增加其治療指數(shù)。

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三、ADC藥代動力學(xué)的表征方法

由于ADC的復(fù)雜性和體內(nèi)生物轉(zhuǎn)化，對其PK的表征需要多種分析方法的協(xié)同應(yīng)用。

1. 生物分析方法

多種分析物可以被測量以表征ADC的處置，包括總抗體、偶聯(lián)抗體、抗體偶聯(lián)藥物、游離藥物以及DAR分布。這些分析物的測量取決于藥物開發(fā)的階段和所需信息。常用的方法包括酶聯(lián)免疫吸附試驗和液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用。通過比較總抗體和偶聯(lián)抗體的PK曲線，可以評估連接子的穩(wěn)定性；而比較總抗體和裸抗體的PK曲線，則可以判斷偶聯(lián)過程對抗體PK的影響。

2. 體內(nèi)研究

PK通常在用于療效和毒理學(xué)研究的非臨床物種中進行。與大型分子治療一樣，體內(nèi)研究通常被認(rèn)為是評估ADC PK特征最信息豐富的方法。測量各種分析物有助于表征ADC的PK，并為連接子穩(wěn)定性、分布、清除、劑量比例性等提供信息，從而在早期開發(fā)階段優(yōu)化ADC設(shè)計，并確定暴露-反應(yīng)關(guān)系。使用放射性標(biāo)記的ADC進行的生物分布研究也被用于評估ADC的分布、代謝物譜和排泄途徑。

3. PK/PD模型

由于ADC的復(fù)雜性，使用數(shù)學(xué)模型對于理解其PK及其如何影響安全性和非常有用。已開發(fā)出多種PK/PD模型，其復(fù)雜性從簡單的數(shù)據(jù)驅(qū)動經(jīng)驗?zāi)Ｐ偷桨霗C制性和基于生理學(xué)的模型不等。這些模型考慮了影響ADC處置的各種因素，如連接子-藥物的穩(wěn)定性、DAR分布、作用部位的暴露、抗體對靶點的親和力、TMDD、內(nèi)化率以及靶抗原的特性（如表達水平和周轉(zhuǎn)）。這些PK/PD模型可用于為作用機制和PK建立定量框架，從而理解療效和毒性的PK驅(qū)動因素，進而優(yōu)化ADC設(shè)計并指導(dǎo)劑量和給藥方案的制定，以改善治療指數(shù)。

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四、ADC藥代動力學(xué)在臨床開發(fā)中的應(yīng)用

理解ADC的PK對于優(yōu)化其設(shè)計、確定最佳劑量和給藥方案以及理解其療效和毒性至關(guān)重要。

1. 優(yōu)化ADC設(shè)計

PK信息是指導(dǎo)ADC理性設(shè)計的關(guān)鍵。例如，通過PK研究可以確定最佳的DAR范圍。過高的DAR雖然可能增加效力，但會加速清除并增加毒性；而過低的DAR則可能效力不足。PK研究還可以指導(dǎo)連接子的選擇，通過比較不同連接子ADC的穩(wěn)定性，可以選擇在循環(huán)中穩(wěn)定、在靶細胞內(nèi)高效釋放的連接子。此外，通過比較不同偶聯(lián)位點的ADC的PK，可以選擇能產(chǎn)生更穩(wěn)定、更優(yōu)PK特性的位點。

2. 確定劑量和給藥方案

PK研究是確定臨床劑量和給藥方案的基礎(chǔ)。通過了解ADC的清除率、半衰期和分布容積，可以設(shè)計出既能達到有效暴露又能將毒性降至最低的給藥方案。例如，對于具有TMDD特性的ADC，在低劑量時清除率較高，需要更高的劑量才能飽和靶點，實現(xiàn)劑量比例性的暴露增加。PK/PD模型可以預(yù)測不同給藥方案下的暴露-反應(yīng)關(guān)系，為選擇最優(yōu)方案提供定量依據(jù)。

3. 理解暴露-反應(yīng)關(guān)系

確定療效和毒性的PK驅(qū)動因素是ADC開發(fā)的核心任務(wù)。例如，某些ADC的療效可能與AUC（總體暴露）相關(guān)，而毒性（如中性粒細胞減少）可能與Cmax（峰濃度）相關(guān)。理解這些關(guān)系有助于指導(dǎo)劑量調(diào)整和毒性管理。此外，通過監(jiān)測不同分析物的暴露，可以更好地理解其與療效和安全性的關(guān)聯(lián)。例如，總抗體的暴露可能與靶點介導(dǎo)的毒性相關(guān)，而游離藥物的暴露則可能與脫靶毒性相關(guān)。

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結(jié)語

ADC的藥代動力學(xué)是一個由抗體、連接子、有效載荷和DAR共同決定的復(fù)雜而動態(tài)的領(lǐng)域。其多分析物的特性要求采用綜合性的分析策略進行表征。深入理解ADC的PK行為，不僅對于優(yōu)化其分子設(shè)計、確定最佳臨床給藥方案至關(guān)重要，更是揭示其療效與毒性機制、最終實現(xiàn)其治療潛力的關(guān)鍵所在。隨著ADC技術(shù)的不斷演進，對ADC PK的理解也將持續(xù)深化，為開發(fā)更安全、更有效的下一代ADC提供堅實的科學(xué)基礎(chǔ)。

參考文獻：

1.Antibody-Drug Conjugates Fundamentals, Drug Development, and Clinical Outcomes to Target Cancer (Kenneth J. Olivier Jr., Sara A. Hurvitz (eds.))

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