流感疫苗一直有個(gè)大問(wèn)題 —— 病毒總在變。2014 年，世衛(wèi)組織根據(jù)監(jiān)測(cè)選了四種病毒株做疫苗，結(jié)果到秋季接種時(shí)，H3N2 病毒已經(jīng)突變，疫苗防護(hù)效果只剩 6%，那年北半球流感季比往年嚴(yán)重得多，持續(xù)時(shí)間也更長(zhǎng)。這就是 “抗原漂移”：病毒基因突變后，原來(lái)的疫苗就不管用了。

現(xiàn)在科學(xué)家們正在研發(fā) “通用流感疫苗”，希望一針能防多種流感毒株，把目前 40%-60% 的防護(hù)效果提上去，還能不用每年猜毒株、年年打疫苗。核心思路就是讓免疫系統(tǒng)盯著病毒不變的部分打，主要有這幾個(gè)方向：

1.專攻病毒 “不變的莖”

流感病毒表面有個(gè)叫血凝素（HA）的蛋白，像 “球桿” 一樣 —— 球形的頭部容易突變，下面的莖部卻很穩(wěn)定，而且對(duì)病毒入侵細(xì)胞至關(guān)重要，突變太多病毒就活不了。紐約西奈山醫(yī)學(xué)院的科拉姆團(tuán)隊(duì)把不同毒株的 “球” 換到 H1 或 H3 的 “莖” 上，做成嵌合蛋白疫苗。人體免疫系統(tǒng)見(jiàn)過(guò) “莖”，會(huì)重點(diǎn)攻擊它，這樣就能產(chǎn)生廣譜保護(hù)力。2020 年他們的 I 期臨床試驗(yàn)顯示，疫苗能誘導(dǎo)出大量針對(duì) H1 莖部的抗體，現(xiàn)在正推進(jìn) H3 莖部研究，還打算把兩者結(jié)合。

2.讓免疫系統(tǒng) “多看幾眼”

杜克大學(xué)的希頓團(tuán)隊(duì)用基因編輯做了 8 萬(wàn)多種血凝素變體，去掉容易吸引免疫系統(tǒng)的頭部部分，逼著它關(guān)注莖部和其他 “靶點(diǎn)”（表位）。在 Ferrets 和小鼠身上測(cè)試時(shí)，莖部抗體大幅增加。他們還把這種疫苗和傳統(tǒng)疫苗混合，既保留原有保護(hù)，又新增廣譜防護(hù)。這種疫苗雖不能直接中和病毒，但能讓免疫系統(tǒng)更快清除病毒，減輕癥狀 —— 比如原本要請(qǐng)假兩天的，可能沒(méi)感覺(jué)；原本有生命危險(xiǎn)的，或許只病幾天。

3.預(yù)測(cè)病毒進(jìn)化，提前 “布局”

克利夫蘭診所的羅斯團(tuán)隊(duì)用電腦建模找病毒里 “不容易突變” 的基因序列。他們開(kāi)發(fā)的 COBRA 系統(tǒng)，會(huì)分析全球流感監(jiān)測(cè)收集的大量病毒基因組（包括人流感、豬流感、禽流感），用機(jī)器學(xué)習(xí)預(yù)測(cè)這些保守序列的進(jìn)化方向，再設(shè)計(jì)疫苗。他們用 2009 年之前的數(shù)據(jù)做的疫苗，在小鼠身上成功防護(hù)了 2009-2019 年的 H1N1 和 H3N2 毒株，效果不錯(cuò)。羅斯覺(jué)得，光盯莖部不夠，得結(jié)合頭部、其他抗原和 T 細(xì)胞，防護(hù)才更廣。

4.激活 T 細(xì)胞，長(zhǎng)期站崗

俄勒岡健康科學(xué)大學(xué)的薩沙團(tuán)隊(duì)另辟蹊徑，盯上了病毒內(nèi)部的結(jié)構(gòu)蛋白（M1、核衣殼蛋白、PB1）。這些蛋白是病毒的 “骨架”，突變太多就會(huì)散架，所以特別穩(wěn)定。他們把這些蛋白放進(jìn)不會(huì)致病的巨細(xì)胞病毒（CMV）里，CMV 會(huì)訓(xùn)練呼吸道黏膜里的 T 細(xì)胞，讓它們同時(shí)盯著流感病毒。用 1918 年流感毒株研發(fā)的疫苗給獼猴接種后，再感染致命的 H5N1 禽流感，11 只接種猴里 6 只活了下來(lái)，而未接種的 6 只全死了 —— 百年前的病毒疫苗，居然能防百年后突變的毒株。

不過(guò)科學(xué)家們也坦言，“通用” 可能是個(gè)夸張的說(shuō)法。希頓說(shuō)，就算疫苗效果是現(xiàn)在的 10 倍，每年能救數(shù)百萬(wàn)人，也算不上 “通用”；羅斯覺(jué)得，能管 3-5 年不用更的疫苗就已經(jīng)是巨大進(jìn)步，能降低成本、實(shí)現(xiàn)全年生產(chǎn)，不用再季節(jié)性趕工。

目前這些研究都屬于美國(guó) NIAID 的 CIVICs 項(xiàng)目，但現(xiàn)在疫苗研究面臨政策不確定性。美國(guó)衛(wèi)生部門負(fù)責(zé)人有反疫苗傾向，解雇了免疫咨詢委員會(huì)成員，取消了 Moderna 的禽流感 mRNA 疫苗合同和相關(guān)資助。雖然現(xiàn)有研究不依賴 mRNA，但科學(xué)家擔(dān)心這會(huì)阻礙未來(lái)研發(fā)。NIH 今年推出的 “黃金標(biāo)準(zhǔn)一代” 項(xiàng)目，主打百年歷史的滅活病毒技術(shù)，有科學(xué)家覺(jué)得這種技術(shù)過(guò)時(shí)，免疫效果不如其他方法。

好在 CIVICs 項(xiàng)目目前還在推進(jìn)，研究者們雖然擔(dān)心資金和未來(lái)，但都覺(jué)得前景可期。他們認(rèn)為，終身防所有流感毒株可能不現(xiàn)實(shí)，但防多種毒株好幾年是能做到的 —— 如果一輩子只需要打幾針流感疫苗，那真的會(huì)改變游戲規(guī)則。

參考來(lái)源：https://www.nature.com/articles/d41586-025-03608-1

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