近日，南京大學教授鄭鵬和團隊造出一種全新的超級蛋白質，不僅比人體肌肉組織里的天然蛋白質堅韌 4 倍以上，而且還能在開水里安然無恙，甚至能夠承受 150℃ 的高溫，這打破了人們對于蛋白質怕熱的固有印象。蛋白質的機械強度被人工設計提升到納牛頓的級別，堪比自然界已知的最堅韌的一些分子相互作用。

在成果方面：

首先，他們成功設計出的最強蛋白質（如 F553），其解折疊力最高可達約 1,000 皮牛頓，這大約是天然基準蛋白（如 I27，約 200 皮牛頓）的五倍。

其次，他們并非只獲得了一個“最強”個體，而是設計了一個定制化的系列組件，從 4 個氫鍵（天然）開始，他們逐級設計出具有 8 個、13 個、18 個……直至 33 個氫鍵的蛋白質，對應的力學強度也從 200 皮牛頓逐步提升到 400、600、800 乃至 1,000 皮牛頓。這意味著未來可以根據(jù)不同應用場景的力學需求，按需選用不同強度的“零件”。

再次，這些設計出來的超級肌蛋白（SuperMyo）不僅力學穩(wěn)定性超強，還表現(xiàn)出卓越的熱穩(wěn)定性。它們能夠耐受 150 攝氏度的高溫，而普通蛋白質比如雞蛋中的蛋白在加熱后就會變性凝固。

當把這些超級蛋白質組裝成富有彈性的透明水凝膠，這些水凝膠即使放在高壓鍋里經(jīng)過 121℃的高溫蒸煮也不會融化或者變形。未來可以用它來制造更安全、更耐用的人造組織、藥物緩釋載體，甚至能夠造出可以在極端環(huán)境下工作的智能材料。也許在不久的將來，我們的身體里會植入使用超級肌蛋白制成的人造韌帶，火星基底里會使用能在極端低溫環(huán)境下工作的蛋白質機器。

（來源：https://doi.org/10.1038/s41557-025-01998-3=39531）

研究中，AI 起到了決定性的設計作用。鄭鵬團隊雖然從天然蛋白中觀測并理解了剪切氫鍵是力學強度關鍵這一原理，但在此之前，想要人工設計一個具有特定數(shù)量（如 4 個、8 個、10 個）剪切氫鍵的全新蛋白質，幾乎是不可能的任務。正是 AI 蛋白質設計工具和高精度結構預測工具（如 AlphaFold2）的出現(xiàn)，才讓他的多年夢想得以實現(xiàn)。

他告訴 DeepTech：“總的來說，我們首次通過系統(tǒng)的實驗數(shù)據(jù)，揭示了蛋白質的力學強度與其內(nèi)部特定氫鍵數(shù)量之間存在著明確的正相關關系。其次，這是首次從頭設計出能夠承受 1,000 皮牛頓即納牛頓級別力學強度的全新蛋白質。

再者，我們設計的這種蛋白質材料能夠耐受 121 攝氏度的高壓滅菌條件，這對于需要嚴格無菌的醫(yī)用生物材料而言，是前所未有的重要特性，具有巨大的應用前景?！?/p>

以自然界的微小分子拉鏈為啟示

和很多研究一樣，本次課題也采取了師法自然的做法。人體內(nèi)有一根非常長的好比是“橡皮筋”的存在，它的名字叫做肌聯(lián)蛋白，它也是我們的肌肉富有彈性的關鍵。肌聯(lián)蛋白并不是一整根，而是由許多小珠子串起來的，每一個小珠字都是一個獨立的蛋白質結構域。

鄭鵬團隊重點研究了一個名為 127 的小珠子。在原子級顯微鏡下，127 的形狀有點像一個小小的三明治，中間夾層由幾條面條狀的結構也就是 β 折疊片構成。當肌肉進行拉伸時，拉力就像在拉這個三明治的兩端，這時中間夾層的面條就會被拉開。

不過，關鍵在于拉開的方式。如果拉力是從一端到另一端像拉開拉鏈一樣，把氫鍵一個一個地扯開，這時需要的力氣比較小。但如果拉力是讓 β 折疊片之間發(fā)生剪切式的錯位，那么要想讓所有的氫鍵同時崩斷，就需要大得多的力氣。

這就像拆開兩片粘在一起的魔術貼一樣。當你慢慢地從一角掀起也就是采用拉開拉鏈的模式，就會非常輕松；但如果你試圖把兩片魔術貼直接地平行撕開也就是采用剪切模式，則會非常費力。大自然中那些最堅韌的材料，比如蜘蛛絲以及某些細菌用來牢牢粘物體上的天然膠水，都是使用剪切模式來抵抗外力。

這讓鄭鵬團隊意識到：蛋白質的抗拉強度，在很大程度上取決于它內(nèi)部有多少對氫鍵，以及這些氫鍵是否在剪切模式下共同受力。對于氫鍵來說，我們可以把它想象成一種微弱的、帶磁性的小手，它能把蛋白質的不同部分拉在一起。手牽得越多，整體就越牢固。

（來源：https://doi.org/10.1038/s41557-025-01998-3=39531）

用 AI 加模擬的方式在電腦里造物

道理弄明白了，但是如何制造比 127 更強韌的蛋白質呢？使用傳統(tǒng)的試錯方法，比如隨便替換幾個零件也就是氨基酸，效果是微乎其微的。

這時，鄭鵬團隊在 AI 和分子模擬技術的幫助之下，設計了一條計算流水線。

他們從 127 的三明治里，切下了兩條最關鍵的負責受力的 β 鏈，把它們作為核心設計元素輸入給一個名為 RFdiffusion 的 AI 模型。這個模型能夠圍繞所給出的核心元素，腦補出成千上萬個全新的蛋白質骨架結構。那些設計糟糕的方案會被直接淘汰，而結構合理的、成功延長了 β 鏈的優(yōu)秀方案則被保留下來。

光有骨架還不夠，還得給骨架配上合適的血肉也就是氨基酸序列，只有這樣才能折疊成想要的形狀。這時，另一個名為的 AI 模型出場了。它是個“序列設計師”，專門根據(jù)給定的蛋白質骨架，反向設計出最有可能的 AI 模型開始派上用場。

它是一個序列設計師，可以根據(jù)給定的蛋白質骨架，反向設計出最有可能折疊成為這個形狀的氨基酸序列。只需一個骨架，它就能設計出 400 種不同的填色方案。

那么，設計好的序列真的能夠折疊成想要的形狀嗎？鄭鵬團隊以 ESMFold 和 AlphaFold2 作為預言家來對此進行檢驗。ESMFold 的速度非常快，能夠針對成千上萬的序列做初步結構預測和打分。得分最高的 1,000 個，再來交給更精準的 AlphaFold2 來做最終裁判。只有那些預測結構與最初草圖高度吻合、并且置信度分數(shù)極高的設計方案，才能進入下一輪。

除了通過來自于 AI 的考驗，還要在虛擬世界里接受嚴酷的壓力測試。通過使用分子動力學模擬技術，鄭鵬團隊在超級計算機里為這些虛擬蛋白質分子創(chuàng)造了一個近乎真實的環(huán)境。

第一個測試是拉力測試，使用牽引分子動力學模擬技術虛擬地拉扯蛋白質的兩端，看看到底需要多大力氣才會被拉散架，從而能夠測量出來“解折疊力”（unfolding force）。

第二個測試時耐熱測試，使用退火模擬把虛擬環(huán)境的溫度從極冷的絕對零度，一路飆升到 140 攝氏度，借此檢測蛋白質結構在高溫下是否會散架。

結果這一輪輪的 AI 生成、AI 篩選和物理模擬篩選，鄭鵬團隊從 20 萬個候選設計中，最終鎖定了幾個最有潛力的超級蛋白質設計方案，并將它們命名為 SuperMyo。

（來源：https://doi.org/10.1038/s41557-025-01998-3=39531）

現(xiàn)實世界的檢驗：從皮牛頓到納米牛頓

電腦里的預測再完美，需要現(xiàn)實世界的驗證。鄭鵬團隊把這些設計出來的 SuperMyo 基因放入細菌工廠中，成功產(chǎn)出了真實的蛋白質。

那么，如何測量一個只有納米大小的蛋白質分子的強度？他們使用了原子力顯微鏡，這種顯微鏡的尖端比針尖還要細許多倍。他們把單個 SuperMyo 蛋白質分子的一端固定在玻璃片上，另一端黏在原子力顯微鏡的尖端上。然后，控制尖端緩緩向上拉，這時就能像一個微型拉力計一樣，實時地記錄下來拉開這個分子所需要的力的大小。

結果發(fā)現(xiàn)：天然的 127 小珠子，在實驗中被拉開需要大約 250 皮牛頓的力（皮牛頓是非常小的力單位）。而第一代設計的 SuperMyo A339 需要大約 350 皮牛頓的力，強度提升了大約 40%。

但是只是一個開始，鄭鵬團隊并沒有止步于此，他們采用了迭代設計的策略，使用第一代 A339 的核心 β 鏈作為新的起點，繼續(xù)使用 AI 和模擬技術來延長它，并增加了更多的氫鍵。就這樣，他們設計出了 B 系列、C 系列...... 直到 F 系列。

每一次迭代，抗拉強度得到了顯著提升。實驗數(shù)據(jù)顯示，最強的 SuperMyo F553 其解折疊力達到了驚人的 1050 皮牛頓，是天然 127 的 4 倍多，預測結果顯示它可以承受超過 2500 皮牛頓的力。

更重要的是，實驗數(shù)據(jù)清晰顯明：蛋白質力的氫鍵對數(shù)越多，它能承受的拉力就越大。這完美驗證了鄭鵬團隊最初的設計理念：通過剪切式氫鍵網(wǎng)絡的最大化來打造超強蛋白質。

SuperMyo 不僅非常強壯，還很耐造。它具備可逆折疊的特性，能夠像真正的彈簧一樣，被拉直之后一旦松開，還能自己恢復原狀。以名為 B342 的 SuperMyo 為例，它的回彈成功率高達大約 90%。

它也具備超級耐熱的特性，普通的 127 在 70 攝氏度左右就會變性失活。而 SuperMyo 在一種檢測蛋白質結構的儀器也就是圓二色光譜儀的檢測之下，即時加熱到 100 攝氏度，結構依然穩(wěn)如泰山。

（來源：https://doi.org/10.1038/s41557-025-01998-3=39531）

從分子到材料：打造不怕高溫的智能果凍

SuperMyo 單個分子的性能這么強，如何轉化成為我們能看見的、能使用的材料呢？鄭鵬團隊想到了水凝膠。這是一種富含水分的三維網(wǎng)絡材料，其實像果凍和隱形眼鏡都屬于水凝膠。很多生物醫(yī)用材料用的都是蛋白質水凝膠，但是它們普遍怕熱，無法進行高溫滅菌，以至于應用范圍受到了限制。

而鄭鵬團隊使用了一個分子扣件系統(tǒng)——SpyTag/SpyCatcher。它倆就像是一堆來自于大自然的魔術貼，只要碰到一起就會牢牢結合?；诖耍麄儼衙譃?A339 和 B42 的 SuperMyo 蛋白質像串珠子一樣，使用 SpyTag 連接成為多聚體。

同時，把它的搭檔 SpyCatcher 連接到一種四臂的聚乙二醇分子上。當兩者混合之后，SpyTag 和 SpyCatcher 就會迅速扣合，將蛋白質和聚乙二醇交聯(lián)在一起，瞬間即可形成透明的水凝膠。

正是基于這些性能，讓不同實驗出現(xiàn)了冰火兩重天的對比效果。用此前天然 127 小珠子制成的水凝膠，一旦被加熱到 80 攝氏度一樣就會渾濁和軟化。而使用 SuperMyo A339 和 B42 制成的水凝膠，在 121 攝氏度的高溫下仍能保持透明和凝膠狀。

在一種測量材料軟硬粘彈性的儀器也就是在流變儀的測試中，127 水凝膠在 80 攝氏度附近發(fā)生彈性上的驟變，這意味著它的結構崩塌；而 SuperMyo 水凝膠的彈性模量在整個加熱過程中始終保持穩(wěn)定。這意味著，這種新型蛋白水凝膠可以直接進行高壓蒸汽滅菌，為制造無菌的、可長期植入的生物醫(yī)用材料鋪平了道路。

（來源：https://doi.org/10.1038/s41557-025-01998-3=39531）

鄭鵬回憶稱：“當我們通過 AI 設計，大幅度改變了蛋白質的氨基酸序列（有時改變量高達 50 或 100 個氨基酸）后，這些全新的蛋白質竟然真的能在細菌中成功表達并純化出來。這本身就非常神奇，證明了 AI 蛋白質設計的強大能力。

而當我們逐步增加氫鍵數(shù)量，最終達到 33 個時，在實驗中觀測到解折疊力突破 1,000 皮牛頓的那一刻。這非常令人振奮，它不僅僅是我們團隊的成功，更是證實了我們整個領域幾十年來關于剪切氫鍵決定力學強度這一猜想的正確性，并且我們真的利用這個規(guī)律取得了巨大的性能突破。”

當然，這項研究并不僅僅是為了創(chuàng)造幾個最強的蛋白質記錄，它更是證明了一種全新的、可推廣的蛋白質理性設計范式。即把深刻的化學物理原理，與 AI 生成工具和物理模擬相結合，就能造出自然界不存在的、具有卓越性能的蛋白質。

鄭鵬表示，AI 是這項研究的決定性工具，沒有它這個課題就無法完成。但他和團隊對于蛋白質，特別是其神奇力學功能的知識積累，其實始于更早之前。鄭鵬從 2015 年回國工作以來，近十年時間都在研究蛋白質的力學性質與穩(wěn)定性。

可以說，長期的基礎研究是土壤。轉折點出現(xiàn)在 AlphaFold2 等 AI 工具的出現(xiàn)，他和團隊對此非常興奮，因為實現(xiàn)他們構想的鑰匙終于來了。具體到本次工作，他們集中投入了大約三到四年的時間進行 AI 設計、模擬驗證和實驗測試。但若從整個知識和技術儲備的脈絡看，可以說是近十年的積累才最終促成了這項成功。

鄭鵬補充稱，蛋白質雖然很早就被認知，但它之所以有永恒的研究魅力，是因為它幾乎執(zhí)行了生命的所有功能。關于此可以舉出無數(shù)例子：肌肉收縮讓我們能跑能跳、心臟搏動、視覺感知、聽覺形成、食物消化……生命每一種功能的背后，幾乎都有特定的蛋白質在運作。

生命的功能無窮無盡，對應的蛋白質及其研究課題也就無窮無盡。過去，人們主要是在發(fā)現(xiàn)和理解天然的蛋白質。而如今，AI 讓其進入了新的階段：不僅可以理解天然蛋白，還可以重新設計它們，甚至創(chuàng)造出比天然版本性能更好的全新蛋白質。這就是蛋白質設計領域的魅力與未來，其中又蘊含著無窮的可能性。

參考資料：

相關論文 https://doi.org/10.1038/s41557-025-01998-3

https://www.nature.com/articles/s41557-025-01998-3

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