急性髓系白血?。ˋML）作為一種侵襲性極強的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，長期以來面臨治療耐藥、復發(fā)率高的臨床困境，5 年生存率不足 30%。尋找全新作用機制治療靶點，是改善 AML 患者預后關鍵。2025年11月，Cell雜志發(fā)表題為 Inhibition of heme biosynthesis triggers cuproptosis in acute myeloid leukemia 的研究論文，首次揭示血紅素生物合成是 AML 的選擇性依賴途徑，抑制該途徑可通過破壞線粒體功能、紊亂銅穩(wěn)態(tài)誘導 AML 細胞銅死亡，為 AML 治療提供新策略。

一、研究團隊與核心背景

本研究由澳大利亞彼得?麥卡勒姆癌癥中心的 Lev M. Kats 教授、Alexander C. Lewis 博士和 Emily Gruber 博士共同領銜，聯(lián)合墨爾本大學、默多克兒童研究所等合作完成。Lev M. Kats 教授長期專注于血液系統(tǒng)腫瘤的代謝重編程與靶向治療研究，這是其團隊在 AML 代謝調控領域的重大突破。

代謝重編程是 AML 核心特征之一，腫瘤細胞通過改造自身代謝通路滿足快速增殖需求，這也為靶向治療提供機會。血紅素作為細胞內關鍵代謝物，參與線粒體能量代謝、信號傳導、鐵穩(wěn)態(tài)調控等多個核心生理過程；而銅死亡是 2022 年被發(fā)現(xiàn)的新型程序性細胞死亡方式，通過銅離子誘導脂?；鞍坠丫刍l(fā)細胞毒性應激，和傳統(tǒng)的凋亡、鐵死亡等機制完全不同。此前已有研究發(fā)現(xiàn) AML 細胞中血紅素水平存在異常，但血紅素代謝與 AML 發(fā)生發(fā)展的具體關聯(lián)，以及能否成為治療靶點，一直是未解之謎 —— 這正是該研究的核心切入點。

二、核心研究發(fā)現(xiàn)

1. AML 細胞里，血紅素合成通路普遍 “罷工”

研究團隊通過臨床樣本、細胞模型、動物實驗等多維度驗證發(fā)現(xiàn)，AML 細胞（尤其是負責腫瘤復發(fā)的白血病干細胞 LSCs）中，血紅素生物合成酶（HBEs）的表達量遠低于正常造血細胞。在 Beat AML、TCGA-LAML 兩大國際臨床隊列，以及本地醫(yī)院 AML 患者樣本中，HBEs 的轉錄組和蛋白組表達均呈明顯下調趨勢，12 例 AML 患者樣本中就有 10 例出現(xiàn)血紅素水平顯著降低。

進一步研究揭開了背后的原因：AML 的驅動突變（比如常見的 DNMT3A R882H、RUNX1 缺失）是導致HBEs下調罪魁禍首。在Hoxb8細胞模型中，只要表達 DNMT3A R882H 突變體，或者敲除 RUNX1 基因，就能直接抑制 HBEs 表達，讓細胞內血紅素含量減少約 50%。而且這種下調和 AML 細胞的干細胞特性密切相關，能幫助白血病干細胞維持自我更新能力，促進腫瘤進展。

2. 血紅素合成：AML 細胞的 “致命依賴”

通過分析DepMap數(shù)據(jù)庫，研究團隊發(fā)現(xiàn)一個關鍵現(xiàn)象：HBEs 是 AML 細胞特有選擇性依賴基因，和肺癌、肝癌等非 AML 腫瘤細胞相比，AML細胞對 HBEs 依賴程度顯著更高。在 OCI-AML3、MV4-11 等多種 AML 細胞系中，無論是用 CRISPR-Cas9 技術敲除 HBEs 關鍵基因（如 ALAS1、ALAD），還是使用工具抑制劑（SA 抑制 ALAD、NMP 抑制 FECH），都能顯著抑制 AML 細胞增殖，甚至誘導其死亡。

更值得關注的是，正常的 CD34 + 造血干細胞對 HBEs 抑制劑的耐受性遠高于 AML 細胞，這意味著靶向 HBEs 存在明確的治療窗口—— 既能殺死腫瘤細胞，又不嚴重損傷正常造血功能。體內實驗也證實：在 NSG 小鼠異種移植模型中，敲除 AML 細胞的 ALAD 基因后，小鼠外周血中白血病細胞負荷明顯降低，生存期延長約 30%，充分證明了靶向 HBEs 的體內治療潛力。

3. 抑制血紅素合成，AML 細胞死于 “銅中毒”

為弄清 HBEs 抑制導致 AML 細胞死亡具體方式，研究團隊進行了代謝基因庫 CRISPR 文庫篩選。結果發(fā)現(xiàn)，脂酸合成相關基因（如 LIAS、LIPT1）敲除后，AML 細胞能免受 HBEs 抑制的毒性 —— 而這些基因正是銅死亡核心調控因子。驗證顯示，抑制HBEs會讓AML細胞出現(xiàn)銅死亡標志性特征：脂?；鞍祝ㄈ鏒LAT）發(fā)生寡聚化；這種寡聚化可通過補充銅螯合劑（BCS）或血紅素逆轉。

通過 ICP-MS 檢測，研究團隊還發(fā)現(xiàn)，HBEs 抑制后 AML 細胞內總銅含量升高 75%，線粒體和胞質中都出現(xiàn)銅累積。與此同時，銅穩(wěn)態(tài)調控相關蛋白（如銅伴侶蛋白 CCS、轉運蛋白 ATP7A）表達和定位都出現(xiàn)異常，進一步加劇了銅毒性，最終導致 AML 細胞死亡。更關鍵的是，這種死亡方式對凋亡、鐵死亡、壞死性凋亡抑制劑都沒有響應，明確證實這是銅死亡特有的機制。

4. 線粒體復合物 IV：連接血紅素缺失與銅死亡的 關鍵

研究團隊并未止步于發(fā)現(xiàn)現(xiàn)象，而是進一步追溯了上游機制，最終鎖定了線粒體復合物 IV（CIV）。CIV 是線粒體電子傳遞鏈關鍵組分，也是唯一需要血紅素和銅共同維持組裝功能的復合物。當 HBEs 被抑制、血紅素缺乏時，CIV 會組裝失敗，其活性完全喪失，未組裝 CIV 亞基會異常累積。

在 AML 細胞中，只要敲除 CIV 組裝相關基因（如 COX17、SCO1），就能模擬血紅素缺失的效果，直接誘導 DLAT 寡聚化和銅死亡；敲除 LIAS 基因又能挽救這一效應，證實了 CIV 破壞是銅死亡的上游觸發(fā)事件。至此，研究團隊完整揭示了 “血紅素缺失→CIV 組裝失敗→銅穩(wěn)態(tài)紊亂→脂?；鞍坠丫刍~死亡” 的分子鏈條。

5. 聯(lián)合治療：1+1>2 的增效策略

CRISPR 篩選還帶來另一個意外發(fā)現(xiàn)：糖酵解基因（如 SLC2A1、GPI）與血紅素生物合成途徑存在 合成致死關系，也就是說，同時抑制這兩個途徑，對AML細胞殺傷效果顯著增強。在AML細胞系中，SLC2A1 抑制劑（BAY-876）與 HBEs 抑制劑（NMP）聯(lián)合使用時，表現(xiàn)出明顯協(xié)同殺傷效應，且這種協(xié)同性和 AML 細胞的血紅素水平相關。

背后機制很清晰：血紅素 / BACH1 軸限制 AML 細胞在電子傳遞鏈破壞后上調糖酵解的能力，讓 AML 細胞無法通過代謝代償存活。該發(fā)現(xiàn)為臨床治療提供了新思路 —— 通過聯(lián)合靶向血紅素生物合成和糖酵解通路，進一步提升治療效果。

三、研究意義與臨床展望

這項研究的創(chuàng)新之處，在于首次將血紅素代謝、AML 的選擇性依賴和銅死亡機制串聯(lián)起來，不僅揭示了 AML 代謝重編程的新特征，更提供了具有實際轉化價值的治療靶點。和傳統(tǒng)治療相比，靶向 HBEs 有三大突出優(yōu)勢：一是選擇性強，專門針對 AML 細胞（尤其 LSCs），對正常造血干細胞毒性低；二是機制獨特，針對銅死亡通路，能克服傳統(tǒng)凋亡抑制劑的耐藥問題；三是可聯(lián)合治療，與糖酵解抑制劑協(xié)同增效，進一步提升療效。

目前，HBEs 抑制劑還處于工具化合物階段，但這項研究為藥物開發(fā)指明了明確方向 —— 可以基于 HBEs 的晶體結構設計高特異性抑制劑，或者優(yōu)化現(xiàn)有工具化合物的藥代動力學特性。此外，HBEs 表達水平和血紅素含量還能作為潛在生物標志物，幫助醫(yī)生篩選出適合該治療策略的 AML 患者，實現(xiàn)精準治療。

文章邏輯概括如下：探究 AML 最‘缺’什么 → 發(fā)現(xiàn)缺血紅素 → 追問‘缺了會怎樣’ → 發(fā)現(xiàn)缺血紅素把白血病干細胞鎖在‘干’狀態(tài) → 再追問‘再缺一點會怎樣’ → 觸發(fā)銅死亡 → 最后‘能不能成藥’ → 小鼠長期存活，并找到協(xié)同靶點。

該研究通過 “臨床樣本發(fā)現(xiàn)表型→細胞模型驗證→分子實驗解析機制→體內實驗證實療效” 的完整研究鏈條，明確了血紅素生物合成是 AML 的選擇性依賴途徑，闡明抑制該途徑誘導銅死亡分子機制，為 AML 治療提供全新靶點和策略。