鐵死亡是鐵離子依賴性調(diào)控性細胞死亡，現(xiàn)已成為生命醫(yī)學(xué)領(lǐng)域國際前沿與研究熱點，是探索生命本質(zhì)、攻克重大疾病、研發(fā)原創(chuàng)新藥的核心突破口。細胞鐵池穩(wěn)態(tài)、谷胱甘肽抗氧化、脂質(zhì)過氧化三大核心軸共同決定鐵死亡的啟動、進程與轉(zhuǎn)歸。圍繞抗氧化與脂質(zhì)過氧化通路，領(lǐng)域已發(fā)現(xiàn) GPX4、FSP1 等里程碑式靶點；然而，真正居于鐵死亡上游、起到?jīng)Q定性驅(qū)動作用的「細胞鐵池」精密調(diào)控機制，長期未能實現(xiàn)關(guān)鍵突破，成為領(lǐng)域懸而未決的世界難題和「世界遺憾」。

北京時間 4 月 27 日，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院張強研究員團隊（基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院）聯(lián)合王福俤教授團隊（公共衛(wèi)生學(xué)院）、閔軍霞教授團隊（轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究院），并攜手上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬市中醫(yī)醫(yī)院巴乾研究員，在國際頂級期刊《細胞》（Cell）在線發(fā)表重磅研究成果，徹底破解這一長期懸而未決的科學(xué)難題。該研究首次發(fā)現(xiàn)細胞鐵代謝核心調(diào)控蛋白 MARCH7，揭示其通過 「雙通路總控」機制，同時抑制鐵的過量攝入與異常釋放，因此將 MARCH7 定義為「FerroGuardian 鐵衛(wèi)士」，從根本上填補了鐵死亡領(lǐng)域上游鐵調(diào)控機制的核心空白。團隊還原創(chuàng)構(gòu)建 MARCH7 可視化探針，并通過高內(nèi)涵篩選首次鑒定出特異性小分子穩(wěn)定劑 EmodAn，在兩種重大心臟疾病動物模型中展現(xiàn)出顯著器官保護效果，為鐵穩(wěn)態(tài)失衡相關(guān)疾病的新藥研發(fā)提供了源頭創(chuàng)新靶點與全新策略。

浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院 21 級博士生黃文祥 (已畢業(yè))、22 級博士生王睿君 (已畢業(yè))、博士后楊鑫泉和楊雙杰為本文共同第一作者。

協(xié)同攻堅：三位科學(xué)家共筑「鐵科學(xué)」新版圖

這項系統(tǒng)性工程的背后，是張強研究員、王福俤教授和閔軍霞教授三位核心科學(xué)家的深度協(xié)同與優(yōu)勢互補。

作為國際鐵死亡與鐵代謝領(lǐng)域的開創(chuàng)者和領(lǐng)軍人物，王福俤教授早在數(shù)年前就洞察到，鐵死亡研究必須從「脂質(zhì)過氧化」的單一視角轉(zhuǎn)向「鐵代謝調(diào)控」的全局視野，并全球首次提出「鐵死亡信號」「FerroLipid 鐵脂調(diào)控」原創(chuàng)理論?！高@項工作的核心科學(xué)問題，是我們大團隊長期深耕的方向?！雇醺d教授強調(diào)，「鐵池失衡不僅僅是鐵死亡的結(jié)果，更是其原始驅(qū)動因素。找到既能感知鐵水平、又能雙向調(diào)控鐵穩(wěn)態(tài)的『總開關(guān)』，是領(lǐng)域最核心的科學(xué)使命，更是我們的夢想?！?/p>

閔軍霞教授則從臨床轉(zhuǎn)化角度進行了整體設(shè)計：「我們不僅要發(fā)現(xiàn)新靶點，更要證明它可成藥。因此，我們從課題設(shè)計之初就規(guī)劃了從『機制闡明』到『藥物篩選』，再到『動物驗證』的全鏈條研究路徑?！?/p>

而將這一宏大科研藍圖變?yōu)楝F(xiàn)實的，是張強研究員帶領(lǐng)的技術(shù)驅(qū)動型團隊。他主導(dǎo)了從多組學(xué)篩選、機制解析，到熒光探針設(shè)計、高內(nèi)涵藥物篩選的全鏈條全新技術(shù)攻堅。正是依托他團隊搭建的獨特成像平臺和系統(tǒng)的篩選體系，MARCH7 這一全新靶點得以被發(fā)現(xiàn)，EmodAn 得以被成功鑒定，實現(xiàn)從 0 到 1 的突破。王福俤教授由衷贊嘆： 張強團隊搭建的蛋白精準篩查與成像體系，如同穿透生命迷霧的『科學(xué)之眼』，又如直抵核心機制的『攻堅利劍』，讓原本深藏的科學(xué)設(shè)想一一變?yōu)楝F(xiàn)實；而閔軍霞教授對鐵死亡本質(zhì)的深刻洞察與精準把控，則如浩瀚星河中的恒久星光，指引方向、照亮前路。

正是王福俤和閔軍霞兩位教授對課題的頂層設(shè)計、系統(tǒng)實驗體系支撐和科學(xué)方向的精準把控，以及在應(yīng)對《細胞》期刊審稿人嚴苛問題時反復(fù)斟酌、補充實驗的嚴謹態(tài)度，加之張強研究員團隊精湛的技術(shù)攻堅與系統(tǒng)性的實驗推進，才最終確保了這項里程碑式工作的順利誕生。三位科學(xué)家緊密協(xié)作，堪稱「戰(zhàn)略科學(xué)家領(lǐng)航+技術(shù)科學(xué)家攻堅」協(xié)同創(chuàng)新的典范。

三位老師照片

漫長的摸索：一位博士生「沉下心」的科研攻堅長征

重大原創(chuàng)科研突破，從來離不開長期的堅守與嚴謹?shù)姆e淀。本研究的系統(tǒng)性工作，始于論文第一作者黃文祥在博士研究生階段的系統(tǒng)性探索。在張強研究員的指導(dǎo)下，他圍繞泛素蛋白酶體系統(tǒng)調(diào)控鐵死亡這一前沿科學(xué)問題開展攻關(guān)。研究初期，由于篩選體系與驗證方法尚未完善，關(guān)鍵科學(xué)問題的探索一度面臨瓶頸。

面對困難，黃文祥始終保持嚴謹求實、迎難而上的治學(xué)態(tài)度。他系統(tǒng)梳理領(lǐng)域進展，重新構(gòu)建實驗體系與評價方法，依托泛素化組學(xué)、蛋白質(zhì)組、轉(zhuǎn)錄組多組學(xué)聯(lián)合篩選策略，結(jié)合高通量功能驗證體系，經(jīng)過大量重復(fù)與嚴謹比對分析，最終確證 MARCH7 為鐵死亡調(diào)控的關(guān)鍵全新因子。在后續(xù)機制解析工作中，團隊始終堅持嚴格對照、扎實驗證、可重復(fù)可追溯的科研準則，歷經(jīng)反復(fù)試驗與嚴密論證，系統(tǒng)闡明了 MARCH7 介導(dǎo)鐵穩(wěn)態(tài)調(diào)控、進而抑制鐵死亡的完整分子機制。正是這種甘于沉寂、精益求精、嚴謹務(wù)實的科學(xué)素養(yǎng)，為這項里程碑成果奠定了堅實可靠的機制基礎(chǔ)。

王福俤教授贊揚道：「黃文祥就是奔跑在科學(xué)創(chuàng)新田野上的一匹不知疲倦的千里馬駒，充滿活力、韌勁與執(zhí)著，腳踏實地、一往無前，是青年人學(xué)習(xí)的樣板?！?/p>

黃文祥實驗照片

顛覆認知：發(fā)現(xiàn)鐵死亡的「雙柄總閥門」MARCH7

鐵死亡的發(fā)生，依賴于細胞內(nèi)鐵過載所驅(qū)動的脂質(zhì)過氧化。此前，科學(xué)界對鐵進入細胞（通過 TFR1 受體）以及鐵從鐵蛋白儲存庫中釋放（通過 NCOA4 介導(dǎo)的鐵蛋白自噬）已有基本認識 ——TFR1 和 NCOA4 堪稱鐵代謝調(diào)控的兩員干將，但一個根本性的問題始終存在：在這兩員干將之上，是否還有一位更上游的「統(tǒng)帥」，能夠統(tǒng)一調(diào)度鐵的流入與流出？

本研究通過多組學(xué)篩選，首次鑒定出 E3 泛素連接酶 MARCH7 是鐵死亡中調(diào)控鐵代謝的關(guān)鍵分子。進一步的深入探索中，團隊逐漸明晰了 MARCH7 蛋白在細胞鐵死亡中的精密雙通路調(diào)控機制：它一方面通過泛素化降解 NCOA4 蛋白來螯合鐵離子；另一方面泛素化 TFR1 蛋白并控制其空間轉(zhuǎn)位來抑制鐵離子的吸收，最終以一種「上游總閥門」的模式操控細胞內(nèi)鐵穩(wěn)態(tài)。這一發(fā)現(xiàn)為理解細胞如何主動限制鐵過載以抵御鐵死亡，提供了全新的分子機制。

MARCH7 介導(dǎo)鐵代謝和鐵死亡的機制分析

開拓藍海：為 First-in-class 原創(chuàng)新藥提供源頭核心靶點

長期以來，鐵死亡領(lǐng)域藥物研發(fā)局限于脂質(zhì)過氧化下游抑制（如 Ferrostatin1），靶點單一、轉(zhuǎn)化受限。MARCH7 的原創(chuàng)發(fā)現(xiàn)，徹底打破困局，開辟 「上游調(diào)控鐵穩(wěn)態(tài)、主動防御鐵死亡」全新賽道，實現(xiàn)研發(fā)從 「被動抑制」到 「主動修復(fù)」的范式革新。

「我們的研究深化了鐵在鐵死亡中的核心調(diào)控認知?！归h軍霞教授強調(diào)，「MARCH7 作為鐵穩(wěn)態(tài)雙通路總控開關(guān)，是全新原創(chuàng)靶點，為 First-in-class 藥物研發(fā)奠定堅實基礎(chǔ)?！?/p>

依托該發(fā)現(xiàn)，團隊通過高內(nèi)涵篩選，從上千個天然產(chǎn)物中首次鑒定出特異性小分子 EmodAn，可高效穩(wěn)定 MARCH7、抑制其降解。在阿霉素誘導(dǎo)性心肌病、心肌缺血再灌注損傷兩種重大心臟疾病模型中，EmodAn 療效顯著優(yōu)于 Ferrostatin1，可顯著減輕心肌損傷、降低死亡率。

這一突破證實，靶向激活內(nèi)源性「鐵衛(wèi)士」MARCH7，是更上游、高效、安全的干預(yù)策略，可廣泛應(yīng)用于鐵穩(wěn)態(tài)失衡相關(guān)重大疾病，為全球原創(chuàng)新藥研發(fā)開辟全新賽道，具備重大臨床轉(zhuǎn)化價值。

開創(chuàng)未來：從「浙大鐵力量」到全球引領(lǐng)

《Cell》的匿名評審專家對該研究給予高度評價：「我相信這些發(fā)現(xiàn)將引發(fā)廣泛關(guān)注，將促進 MARCH7 在鐵死亡中作用的進一步研究?！埂冈撗芯繜o疑為鐵死亡提供了全新機制見解，作者們付出的巨大努力值得充分肯定。」

「這項研究是典型的浙大協(xié)同創(chuàng)新模式?！箯垙娧芯繂T表示，在王福俤教授、閔軍霞教授的戰(zhàn)略布局與統(tǒng)籌下，技術(shù)團隊充分發(fā)揮專業(yè)優(yōu)勢，三方深度聯(lián)動、優(yōu)勢互補，構(gòu)建起 「臨床問題導(dǎo)向 — 基礎(chǔ)機制闡明 — 靶點挖掘 — 藥物篩選驗證」的全鏈條研究體系，實現(xiàn)了從基礎(chǔ)研究到臨床轉(zhuǎn)化的無縫銜接。目前，合作團隊正圍繞更前沿、更系統(tǒng)、更具突破性的科學(xué)問題，持續(xù)推進深度協(xié)同創(chuàng)新。

王福俤教授指出：「這項研究的價值，遠不止于發(fā)現(xiàn)一個新分子、揭示一套新機制，更從根本上重塑了鐵死亡領(lǐng)域的認知格局。我們首次找到調(diào)控鐵穩(wěn)態(tài)失衡的上游『總開關(guān)』——MARCH7，證實細胞可通過主動調(diào)控鐵代謝、遏制鐵過載來抵御鐵死亡，標志著鐵死亡研究正式從『脂質(zhì)單一調(diào)控』的單核驅(qū)動時代，邁入『鐵穩(wěn)態(tài)調(diào)控 + 脂質(zhì)調(diào)控』的雙核協(xié)同時代。這一突破，必將改寫全球鐵死亡及相關(guān)疾病的研究范式與教科書體系?！?/p>

閔軍霞教授由衷感慨：「從臨床轉(zhuǎn)化來看，這一突破徹底打破傳統(tǒng)研發(fā)瓶頸，為鐵穩(wěn)態(tài)失衡相關(guān)疾病開辟了全新藥物賽道。相較于以往被動抑制脂質(zhì)過氧化，我們?nèi)缃窨杉せ罴毎陨龛F穩(wěn)態(tài)調(diào)控能力，實現(xiàn)更上游、更精準、更安全的干預(yù)。團隊已成功鑒定首個 MARCH7 特異性小分子穩(wěn)定劑 EmodAn，并建成『臨床需求 — 分子機制 — 靶點發(fā)現(xiàn) — 藥物篩選 — 動物驗證』的全鏈條創(chuàng)新體系。下一步，我們將全力推進臨床前研究與臨床試驗，力爭把這項原創(chuàng)成果轉(zhuǎn)化為真正惠及患者的新藥，為重大疾病防治貢獻中國智慧與浙大力量?！?/p>

團隊合影照片

該項研究由浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院張強研究員、王福俤教授、閔軍霞教授、上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬市中醫(yī)醫(yī)院巴乾研究員，山東博觀成像生物科技有限公司吳軍兵博士擔(dān)任共同通訊作者。浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院 2021 級博士生研究生黃文祥、2022 級博士生研究生王睿君，博士后楊鑫泉和楊雙杰為共同第一作者。本研究得到了南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院劉志紅院士、浙江大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院徐浩新教授和浙江理工大學(xué)付彩云教授的指導(dǎo)支持，以及浙江凱萊普公司孔子青博士和浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院博士后孟凡超的大力幫助。本研究獲得了多項國家自然科學(xué)基金、上海市東方英才拔尖計劃，中國博士后面上基金和浙江大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院院長基金等項目的資助。

https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(26)00388-0

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https://authors.elsevier.com/c/1m-seL7PXy2ke

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