點評 | 鄭俊克（上海交通大學(xué)）、安秀麗（紐約血液中心）

急性髓系白血病（AML）是一種血液系統(tǒng)惡性腫瘤，其主要特征為造血干祖細胞的惡性克隆性增殖與分化阻滯。該疾病不僅破壞骨髓的正常造血功能，還會導(dǎo)致造血微環(huán)境重塑，進而引發(fā)全身性造血衰竭【1】。為代償骨髓造血能力的不足，脾臟在AML進展過程中發(fā)生活躍的髓外造血，產(chǎn)生大量有核紅細胞。近年研究發(fā)現(xiàn)，有核紅細胞除分化為成熟紅細胞執(zhí)行攜氧功能外，還具有多種“非經(jīng)典功能”，如在晚期實體瘤中，有核紅細胞可抑制 CD8? T 細胞的抗腫瘤免疫功能，或通過分泌特定細胞因子促進腫瘤轉(zhuǎn)移【2-4】。然而，這類細胞在血液系統(tǒng)惡性腫瘤中是否發(fā)揮類似作用，目前尚不明確。因此，深入探討AML進展中有核紅細胞的功能及其對疾病的影響，不僅有助于揭示AML乃至其他血液惡性腫瘤的發(fā)病機制，也可能為開發(fā)新的治療策略提供思路。

20 25 年 12 月15日，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液學(xué)研究所）石莉紅/程輝/程濤團隊聯(lián)合中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所王琳團隊在The Journal of Clinical Investigation在線發(fā)表題為Leukemia-expanded splenic CD81+erythroblasts potentiate disease progression in mice by reshaping leukemic cell metabolism的研究論文。此 研究發(fā)現(xiàn)了脾臟CD81?有核紅細胞在AML小鼠脾臟中顯著擴增，并通過MIF/CD74/mTORC1/EGLN3軸調(diào)控AML細胞脂質(zhì)代謝改變，促進AML細胞增殖及疾病進展，首次揭示了有核紅細胞通過“代謝重編程”驅(qū)動腫瘤進展的新機制。

研究團隊首先在AML小鼠模型中觀察到，伴隨疾病進展，脾臟有核紅細胞數(shù)量和比例隨著疾病進展顯著上升。通過單細胞轉(zhuǎn)錄組測序分析，研究者鑒定出一個在 AML 脾臟中特異性富集的 CD81? 有核紅細胞亞群，該亞群與 AML 細胞及微環(huán)境組分間存在廣泛的信號交互，提示其可能參與脾臟微環(huán)境的重塑。體外共培養(yǎng)與體內(nèi)移植實驗證實， CD81? 有核紅細胞通過分泌 MIF ，與 AML 細胞表面的 CD74 受體結(jié)合，從而顯著促進 AML 細胞增殖并加速疾病進程。

本研究對與 CD81? 有核紅細胞共培養(yǎng)后的 AML 細胞進行了多組學(xué)整合分析，發(fā)現(xiàn) CD81? 有核紅細胞可顯著重塑 AML 細胞的代謝狀態(tài)，其中脂質(zhì)代謝途徑的變化尤為突出。具體表現(xiàn) 為共培養(yǎng)后 AML 細胞內(nèi)磷脂類代謝物水平上升，而溶血磷脂類代謝物（特別是溶血磷脂酰膽堿， LysoPCs ）水平顯著下降 。進一步的機制研究表明， EGLN3 是 CD81? 有核紅細胞通過 MIF / CD74 / mTORC1 軸促進 AML 細胞增殖和“代謝重編程”的核心下游靶點 。值得注意的是，靶向干預(yù) MIF 或 EGLN3 ，以及補充外源性 LysoPCs ，都能有效阻斷 CD81? 有核紅細胞對 AML 細胞的支持作用，從而顯著延緩 AML 進展。

綜上所述，本研究首次明確了CD81?有核紅細胞在AML脾臟微環(huán)境中的關(guān)鍵調(diào)控作用，拓展了對有核紅細胞在腫瘤微環(huán)境中的“非經(jīng)典功能”的認知，并揭示了EGLN3是連接微環(huán)境信號與脂質(zhì)代謝重塑的核心分子。該發(fā)現(xiàn)深化了對疾病微環(huán)境中多細胞協(xié)同與代謝交互機制的理解，為闡釋微環(huán)境驅(qū)動AML進展的機制提供了新理論依據(jù)，也為開發(fā)靶向“微環(huán)境 —— 代謝軸”的AML精準治療策略奠定了堅實基礎(chǔ)。

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液學(xué)研究所） 石莉紅教授、程輝教授、程濤教授和中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所王琳教授 為共同通訊作者。中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液學(xué)研究所） 李悅博士（現(xiàn)北京安貞醫(yī)院血液科醫(yī)師）、曹佳璇博士（現(xiàn)天津市人民醫(yī)院腫瘤科醫(yī)師）、佟靜媛主管技師、博士生唐培霞 為 共同 第一作者。

專家點評

鄭俊克（上海交通大學(xué)，教授）

脾臟作為髓外造血的主要場所，在 AML進展中扮演著復(fù)雜而關(guān)鍵的角色。臨床觀察早已發(fā)現(xiàn)，脾腫大與AML患者的不良預(yù)后密切相關(guān)，提示脾臟不僅是 AML 細胞浸潤的靶器官，更可能是疾病進展的“加速器”。然而，脾臟微環(huán)境在AML中的作用機制長期以來未被系統(tǒng)揭示。本研究通過整合單細胞轉(zhuǎn)錄組、代謝組與功能實驗，首次闡明脾臟中CD81?有核紅細胞通過代謝重編程機制促進AML細胞增殖，填補了該領(lǐng)域的關(guān)鍵空白 。

在 AML進程中，骨髓造血功能衰竭，脾臟則成為代償性造血的主要場所。本研究觀察到，脾臟中有核紅細胞顯著增加。進一步分析發(fā)現(xiàn)，這群細胞并非均質(zhì)群體，其中CD81?亞群在AML背景下特異性擴增，并與AML細胞、內(nèi)皮細胞、成纖維細胞等微環(huán)境組分建立活躍的信號網(wǎng)絡(luò)。這種多細胞交互構(gòu)成了一個支持白血病細胞生存與增殖的“ 微環(huán)境 ”，體現(xiàn)了脾臟微環(huán)境在疾病進程中的主動重塑能力。

機制層面，研究團隊揭示了 MIF/CD74/mTORC1/EGLN3這一信號軸的核心作用。CD81?有核紅細胞通過分泌MIF，激活A(yù)ML細胞中mTORC1信號通路，上調(diào)EGLN3表達，進而改變脂質(zhì)代謝平衡——磷脂類物質(zhì)上升，而具有抑瘤作用的溶血磷脂（如LysoPCs）下降。這一代謝重塑可能影響 AML細胞 能量代謝與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而整體提升其適應(yīng)性與惡性程度

該研究的另一亮點在于其轉(zhuǎn)化潛力。通過藥物抑制 MIF、敲除 Egln3 基因或外源性補充LysoPCs，均可有效阻斷CD81?有核紅細胞的促瘤效應(yīng)，延緩疾病進展。這提示，靶向脾臟微環(huán)境中的代謝交互，可能成為AML治療的新策略，尤其適用于伴有脾大或髓外浸潤的患者 。

綜上所述，本研究系統(tǒng)揭示了脾臟微環(huán)境在AML進展中的作用，提出“脾臟不僅是AML細胞的棲息地，更是其代謝重編程的策源地”。這一發(fā)現(xiàn)不僅深化了對AML病理機制的理解，也為開發(fā)微環(huán)境導(dǎo)向的治療策略提供了新方向。

專家點評

安秀麗（紐約血液中心，教授）

急性髓系白血?。?AML）的進展不僅依賴于腫瘤細胞自身的惡性增殖，更受到其所在微環(huán)境的深度調(diào)控。 長期以來，有核紅細胞被簡單地視作成熟紅細胞的前體 。然而，近年來多項研究逐步揭示，有核紅細胞具有顯著的異質(zhì)性，并在腫瘤、感染、免疫調(diào)節(jié)等過程中發(fā)揮“非經(jīng)典”作用。本研究通過對AML小鼠脾臟有核紅細胞進行單細胞轉(zhuǎn)錄組測序，鑒定出一群特異性表達CD81的亞群（CD81? Erys），并系統(tǒng)闡釋了其在AML進展中的關(guān)鍵作用，是該領(lǐng)域的重要突破 。

有核紅細胞具有顯著的功能異質(zhì)性： CD63?亞群通過分泌細胞因子調(diào)控T細胞、B細胞及巨噬細胞功能，而VISTA?亞群則通過高表達TGF-β誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性T細胞分化。本研究進一步拓展了這一認知，發(fā)現(xiàn)在AML脾臟這一特殊微環(huán)境中，CD81? Erys顯著擴增，且其轉(zhuǎn)錄特征提示其處于早期分化階段，具有較強的信號交互能力。這類細胞不僅與AML細胞建立密切的配體 — 受體對話，還通過分泌巨噬細胞遷移抑制因子（MIF）直接激活A(yù)ML細胞中的CD74/mTORC1/EGLN3信號軸，進而重塑腫瘤細胞的脂質(zhì)代謝，促進其增殖與疾病進展。

值得關(guān)注的是， CD81? Erys的促瘤功能具有AML特異性。在紅系應(yīng)激模型（如EPO處理、PHZ誘導(dǎo)溶血）中，盡管脾臟有核紅細胞同樣擴增，卻未觀察到類似的促白血病效應(yīng)。這提示，CD81? Erys的形成與功能發(fā)揮，依賴于AML細胞浸潤所誘導(dǎo)的微環(huán)境重塑，是一種“疾病特異性適應(yīng)”。該發(fā)現(xiàn)不僅深化了我們對有核紅細胞功能多樣性的理解，也為靶向腫瘤微環(huán)境提供了新的細胞亞群靶點 。

從轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)角度看，本研究提出了“代謝干預(yù)”作為潛在治療策略。通過補充外源性溶血磷脂酰膽堿（ LysoPCs）或敲低 Egln3 ，可有效逆轉(zhuǎn)CD81? Erys所誘導(dǎo)的代謝失衡，抑制AML進展。這為開發(fā)針對“ 有核 紅細胞 — 白血病細胞”代謝軸的治療方案提供了理論依據(jù) 。綜上，本研究將揭示有核紅細胞作為“微環(huán)境調(diào)控者”的新身份，揭示了其在AML進展中的關(guān)鍵病理意義，為靶向腫瘤微環(huán)境的治療開辟了新視角。

https://www.jci.org/articles/view/193082

制版人： 十一

參考文獻

1. Méndez-Ferrer, S. et al. Bone marrow niches in haematological malignancies. Nature reviews.Cancer20, 285-298, doi:10.1038/s41568-020-0245-2 (2020).

2. Long H, et al. Tumor-induced erythroid precursor-differentiated myeloid cells mediate immunosuppression and curtail anti-PD-1/PD-L1 treatment efficacy.Cancer Cell.Jun 13 2022;40(6):674–693.e7.

3. Han Y, et al. Tumor-Induced Generation of Splenic Erythroblast-like Ter-Cells Promotes Tumor Progression.Cell.Apr19 2018;173(3):634–648.e12.

4. Zhao L, et al. Late-stage tumors induce anemia and immunosuppressive extramedullary erythroid progenitor cells.Nat Med.Oct 2018;24(10):1536 – 1544.

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